受PROTAC启发，许巧兵团队开发出基于抗原靶向降解的癌症疫苗
产生强大以抗原特异性T细胞为基础的细胞免疫，从而靶向和清除肿瘤细胞，是开发有效肿瘤疫苗的理想结果。 细胞毒性T细胞通过识别抗原呈递细胞 （APC） 表面的肽-MHC-I复合物来启动这些免疫应答 。
肿瘤抗原处理和MHC-I交叉呈递是产生特异性细胞毒性T细胞应答的关键步骤。 具体来说，肿瘤疫苗中的抗原必须经过三个步骤：1）被抗原呈递细胞内吞；2）从内吞内溶酶体运输到细胞质；3）通过泛素-蛋白酶体途径 （UPP） 降解为短肽 （大约8-13个氨基酸） 。 然而，由于抗原呈递效率有限，开发高效的 肿瘤疫苗仍然是一项挑战 。
2024年11月28日，塔夫茨大学 许巧兵 教授团队 （ 赵宇 博士为第一作者） 在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为： Antitumour vaccination via the targeted proteolysis of antigens isolated from tumour lysates 的研究论文 。
受 蛋白靶向降解嵌合体 （PROTAC） 技术的启发，该研究开发了一种 抗原靶向降解肿瘤疫苗 （TAgD-TVac） ，该肿瘤疫苗由靶向 淋巴结 的 脂质纳米颗粒 （LNP） 组成，LNP封装了预先偶联了 E3泛素连接酶配体的肿瘤抗原，从而利用 泛素-蛋白酶体途径 （UPP） 来靶向降解抗原以增强抗原处理和交叉呈递 。
在黑色素瘤、 三阴性乳腺癌、肺癌及卵巢癌小鼠模型中，皮下注射该疫苗，均可诱导抗原特异性适应性免疫和免疫记忆，并抑制肿瘤生长、转移和复发，还能与免疫检查点阻断疗法联合， 进一步改善治疗结局。
改善内吞溶酶体逃逸可以增加肿瘤抗原进入细胞质中的量，从而增强MHC-I介导的交叉呈递 ，但这可能增加消化酶从内吞溶酶体泄漏的风险，从而导致细胞坏死。 通过泛素-蛋白酶体途径 （UPP） 增加逃逸的肿瘤抗原的加工和呈递可以改善细胞毒性T细胞的反应和抗肿瘤活性，但这种方法很少被研究 。
在UPP介导的蛋白降解中，一个限速步骤是将E3泛素连接酶招募到目标蛋白上。 然而，通过UPP将肿瘤抗原降解为抗原肽并不是一个有效的过程，因为在拥挤的细胞内环境中，肿瘤抗原无法被招募到E3泛素连接酶 。
近年来，随着化学生物学的发展，一种基于UPP的蛋白质靶向降解工具被开发出来—— 蛋白靶向降解嵌合体 （PROTAC） ，它通过招募E3泛素连接酶来靶向特定蛋白，从而进行泛素化和蛋白酶体降解 。
受PROTAC技术的启发，该研究开发 抗原靶向降解肿瘤疫苗 （Targeted Antigen Degradation-based Tumour Vaccine，TAgD-TVac） ， 该疫苗使用预先与肿瘤抗原结合的配体，该配体可以招募一个E3泛素连接酶，从而将肿瘤抗原导向泛素-蛋白酶体途径 （UPP） ，进行扩增的交叉呈递和稳健的细胞毒性T细胞活化 。
TAgD-TVac是通过将预先偶联的肿瘤抗原装载到 许巧兵 团队此前开发的具有优越的 淋巴结 （LN） 靶向能力的佐剂脂质纳米颗粒 （LNP） 中构建的。淋巴结是执行免疫监视和激活的主要器官，含有多种抗原呈递细胞和淋巴细胞。
具体来说，研究团队用AHPC （E3泛素连接酶pVHL的配体） 对肿瘤抗原进行共价修饰，以获得AHPC偶联的肿瘤抗原 。在皮下注射给药后，TAgD-TVac能够在淋巴结中有效聚集 。 佐剂LNP首先被抗原呈递细胞 （包括树突状细胞和巨噬细胞） 摄取，然后通过抗原呈递细胞归巢到达淋巴结 。 在 抗原呈递细胞 中，预先偶联的肿瘤抗原从LNP中释放出来，并在E3连接酶配体的指导下与E3连接酶结合，从而进行泛素化和蛋白酶体介导的蛋白降解 。降解 产生的抗原肽被装载到MHC-I上，从而诱导强大的细胞毒性T细胞交叉启动。
通过将TAgD-TVac与模型抗原卵清蛋白 （OVA） 配制来确认扩增交叉呈递。研究团队 发现，经TAgD-TVac处理的抗原呈递细胞在细胞表面的MHC-I上表现出强烈的OVA衍生肽交叉呈递 。在表达OVA的黑色素瘤小鼠模型中，TAgD-TVac触发了增强的细胞毒性T细胞交叉启动和强大的抗肿瘤免疫 。
为了评估TAgD-TVac的普遍性及其临床可转化性，研究团队使用TAgD-TVac对抗多种类型的实体瘤，包括 三阴性乳腺癌 （皮下注射肿瘤模型） 、 肺癌 （体内原位肿瘤模型） 和 卵巢癌 （临床不可手术肿瘤模型） 。 利用从肿瘤细胞中分离的肿瘤裂解蛋白 （TLP） 制备个性化的TAgD-TVac ，发现TAgD-TVac能够抑制这些肿瘤的生长、转移和复发。 此外，TAgD-TVac还可以与免疫检查点阻断 （ICB） 疗法协同作用，进一步改善治疗结局，从而为提高 患者应答率铺平了一条有希望的道路。
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01285-5
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