吉西他滨长疗程维持化疗有助于中国晚期乳腺癌患者生存获益的多中心真实世界研究

岳健, 宋国红, 李惠平, 等. 吉西他滨长疗程维持化疗有助于中国晚期乳腺癌患者生存获益的多中心真实世界研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3): 249-255. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20231024-00251.

摘   要

目的

探讨吉西他滨为主的维持治疗对晚期乳腺癌治疗疗效的影响及影响治疗持续时间的主要原因。

方法

研究为前瞻性多中心研究，2017年1月至2019年1月期间从10家医疗中心选取接受含吉西他滨单药或联合其他化疗或靶向治疗的晚期乳腺癌患者，收集吉西他滨为主方案的治疗线数、剂量、周期数、不良反应、停药原因以及疗效等数据，生存分析采用Kaplan-Meier方法，预后影响因素的单因素分析采用log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。

结果

研究共筛选全国10家医院共239例晚期乳腺癌患者，最终纳入224例患者进行分析。全组患者中位年龄52岁（26～77岁），其中Luminal型83例，三阴性97例，人表皮生长因子受体2阳性型44例。55.4%（124/224）为绝经后患者。完全缓解（CR）5例，部分缓解（PR）77例，疾病稳定（SD）112例，疾病进展（PD）27例。客观有效率为36.6%（82/224）。Ⅲ级及以上不良反应主要包括白细胞下降（9例）、中性粒细胞下降（49例）、血小板下降（15例）、转氨酶升高（2例）。中位随访时间41个月（26～61个月），中位无进展生存时间（PFS）为5.6个月。引起治疗结束的主要原因包括疾病进展90例、患者个人原因终止治疗51例、严重不良反应不耐受18例、医师评估后治疗结束65例。治疗周期＞6个周期较≤6个周期患者在PFS有明显的延长（8.2和5.4个月， HR=2.474，95% CI：1.730～3.538， P＜0.001）。

结论

吉西他滨为主的治疗方案在中国人群中有较好的疗效和耐受性，长程维持治疗有利于改善生存。

【关键词】乳腺肿瘤；晚期；吉西他滨；治疗周期；生存

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，初诊乳腺癌患者中4%～10%为晚期，而早期患者30%～40%会进展到晚期。晚期乳腺癌的治疗目的是延长生存和改善生活质量。一方面，新药不断问世，给晚期患者提供了对抗耐药延长生存的机会；另一方面，从治疗理念上，长程、维持治疗的理念也被证实能够改善肿瘤患者的生存。研究显示，晚期乳腺癌患者采用联合方案进行维持，疗效优于不维持的患者。晚期乳腺癌专家共识中提出在一线采用维持治疗直至进展或不可耐受的不良反应，但在中国人群中缺乏相关循证医学数据，临床实践中，长程治疗是否能获得更高疗效以及患者的依从性如何，都有待真实世界数据加以验证。

吉西他滨作为新一代的抗代谢类药物，是复发/转移性乳腺癌治疗的重要化疗药物。吉西他滨单药或者联合铂类或联合紫杉类方案是权威指南推荐的乳腺癌一线化疗方案。因此，本研究探讨在我国晚期乳腺癌患者中采用含吉西他滨方案治疗，分析化疗周期数及终止治疗的原因，为一进步完善和优化目前晚期乳腺癌的治疗策略提供真实可靠的数据。

资料与方法

1. 临床资料： 本研究为前瞻性多中心研究，共有10家医院参与入组，包括中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、山东省肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、辽宁省肿瘤医院、天津医科大学肿瘤医院、安徽省立医院、西安交通大学第一附属医院、湖南省肿瘤医院、河北医科大学第四医院。入组患者均需要满足以下条件：（1）原发肿瘤经组织学或病理学明确诊断为乳腺癌，通过病理或影像学可以明确诊断为晚期乳腺癌（局部晚期或远处转移）。（2）年龄≥18岁的女性。（3）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）评分≤2分。（4）预计可完成化疗≥2个周期。（5）入组前未接受或曾接受过1种不含吉西他滨的方案治疗。（6）患者接受含吉西他滨（800～1 250 mg/m ² ）单药或联合其他化疗或靶向治疗药物。（7）患者须有相对完整的医学资料，包括年龄、ECOG评分、月经状态、激素受体和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）表达情况、局部或全身转移情况等。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经过了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准（审批号：17-020/1274）。

2. 研究目标： 本研究的主要临床研究目标为含吉西他滨方案的中位疗程数，次要研究目标为引起方案终止的原因、无进展生存时间（progression-free survival， PFS）、客观有效率等。PFS定义为从入组开始到出现疾病进展的时间。首选CT和MRI方法对患者进行检查，根据实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST）1.1进行疗效评价。患者接受治疗期间，每2个周期进行疗效评价，持续至病情恶化、出现不可接受的不良反应或患者要求停止治疗。研究者根据RECIST 1.1 标准评估客观缓解率（objective response rate， ORR），即疗效评价为完全缓解（complete response， CR）及部分缓解（partial response， PR）的患者所占全组患者的比例。临床获益率（clinical benefit rate， CBR）为研究过程中出现CR、PR及疾病稳定（stable disease， SD）的患者占全组患者的比例。

3. 不良反应评价： 根据通用不良事件评价标准5.0（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）进行不良反应的评估和监测。

4. 统计学方法： 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。使用PASS 11.0软件“两组生存率的比较模块”进行样本量估计，假设长程治疗组与短程治疗组的纳入人数比为1∶2，根据既往文献数据有关长程治疗组和短程治疗组的中位PFS分别为7.5和3.8个月，α取0.05，β取0.90，允许有15%的脱失率，计划入组患者239例。生存分析采用Kaplan-Meier法，预后影响因素的单因素分析采用Cox回归模型。分析采用双侧检验，检验水准α=0.05。

结  果

1. 临床病理资料： 2017年1月至2019年1月共筛选239例含吉西他滨治疗方案且EC0G≤2分的晚期乳腺癌患者，进一步选择接受≥2个周期治疗的患者，最终224例患者纳入本研究。全组（224例）患者的中位年龄52岁（26～77岁），其中55.4%（124例）为绝经后患者，＜50岁患者96例（42.9%）。根据雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progesterone receptor， PR）、HER-2表达情况，将入组患者分为Luminal型（83例）、三阴性（97例）、HER-2阳性型（44例）。入组患者中存在内脏转移占56.7%（127例）。全组患者的临床病理特征见表1。

2. 疗效： 根据所选用化疗方案情况，224例患者中，107例患者为晚期一线治疗，117例为二线及其以上治疗。具体方案：吉西他滨联合铂类144例（64.3%），吉西他滨联合紫杉类20例（8.9%），吉西他滨单药41例（18.3%），吉西他滨联合卡培他滨19例（8.5%）。入组患者接受了中位5个周期（1～12个周期）的化疗，其中治疗周期≤6个的患者共183例，治疗周期＞6的患者41例（表2），其中不可评价疗效3例，CR 5例，PR 77例，SD 112例，PD 27例。全组患者的客观有效率为36.6%（82/224），疾病控制率为86.6%（194/224）。

末次随访时间为2020年12月20日，中位随访时间41个月（26～61个月）。引起治疗结束的主要原因有患者自身意愿（51例）、药物不良反应（18例）、疾病进展（90例）、医师评估后治疗结束（65例，表2）。截至末次随访，全组患者的中位PFS为5.6个月。2017年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南中认为6～8个周期治疗为短程化疗，遂以6个周期治疗为截点，进一步探讨可能影响生存的相关因素。影响因素分析结果显示，化疗周期数是影响晚期乳腺癌患者生存的独立预后因素（表3、4）。治疗周期＞6个周期的患者较≤6个周期患者有明显的PFS延长（8.2和5.4个月， HR =2.474，95% CI ：1.730～3.538， P ＜0.001）趋势，见图1。

3. 药物安全性： 224例患者在治疗中有70例患者发生了Ⅲ级及以上不良反应，其主要表现为白细胞下降（9例）、中性粒细胞下降（49例）、血小板下降（15例）、转氨酶升高（2例），无治疗相关死亡病例（表5）。

讨  论

本研究是关于吉西他滨方案在晚期乳腺癌维持治疗中的真实世界研究。吉西他滨作为新型抗代谢药物，通过影响DNA合成而起到抗肿瘤作用，同时因其代谢中间物可以抑制核糖核酸还原酶，从而与紫杉类、卡培他滨等化疗药物产生协同作用。晚期乳腺癌一线治疗中单药吉西他滨有效率在14%～37%，二线治疗中单药有效率为12%～30%。联合治疗方案则可以进一步提高临床有效率，如联合紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨等其有效率在28.4%～55%，中位PFS为5.4～8.5个月，中位生存时间达11～20.4个月。一项多中心吉西他滨联合多西他赛（GD组）对比卡培他滨联合多西他赛（CD组）的研究结果表明，GD组有效率达41.7%（95% CI ：25.6%～57.8%），明显高于CD组38.9%（95% CI ：23%～54.8%），提示含吉西他滨方案可能优于其他联合化疗方案。胡夕春教授发起的顺铂联合吉西他滨（GP组）对比紫杉醇联合吉西他滨治疗（GT组）三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果显示，GP组中位PFS为7.73个月，而GT组中位PFS为6.47个月，提示GP可作为三阴性乳腺癌一线治疗的优选方案。在本研究中，纳入研究患者均为ECOG≤2分且以1分患者为主，整体状况较好。在全部224例患者中，CR 5例，PR 77例， SD 112例， PD 27例，客观有效率为36.6%，临床获益率为86.6%；总体人群中位PFS为5.6个月。我们所获得的数据与各项临床实践数据在大体上是一致的，其中客观有效率略低，可能与入组患者以二线及以上为主（其占比达52.2%，117/224），从而在一定程度上影响了客观有效率；但总体的疾病控制率达86.6%，提示晚期乳腺癌多线治疗中含吉西他滨的方案有较为确切的疗效。美国国立癌症综合网络指南也将含吉西他滨的联合化疗方案作为晚期乳腺癌治疗的推荐方案。因此，对于一般情况较好可耐受较强治疗的多线治疗患者可优先考虑含吉西他滨的治疗方案。

在临床工作中，治疗周期数的把握有着众多的争议。《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版）》指出，患者可从延长化疗周期数中获益，但具体周期数并无定论。通过对临床数据的分析结果我们发现，研究中入组患者的中位治疗周期数为5个周期（1～12个周期）；其中81.7%（183/224）的患者接受了≤6个周期的治疗，此数据与文献报道的相关数据存在差异，我们又对引起上述现象的原因进行了分析，整体看引起治疗终止的主要原因还是肿瘤自身进展；同时，医师对疾病治疗疗效评估后的决策也是影响治疗延续重要的因素。患者个人主观因素的影响占比达22.8%（51/224），需要我们做更多的努力去了解数据背后真实的问题，从而降低个人因素的影响，提高乳腺癌整体人群生存率。

为了明确影响生存的主要因素将月经状态、年龄、分子分型、治疗周期数等临床病理特征进行单因素及Cox多因素的统计分析，结果显示，化疗周期数是影响生存的独立预后因素，治疗周期＞6个周期较≤6个周期患者PFS明显延长（8.2和5.4个月， HR =2.474，95% CI ：1.730～3.538）。因此，在耐受性较好的情况下延长治疗周期可以获得更好的临床疗效。韩国KCSG-BR07-02有关晚期乳腺癌Ⅲ期临床研究显示，接受吉西他滨化疗至进展或不耐受中位疗程12个周期组与化疗6个周期立即停药组相比，可显著延长生存时间（32.3和23.5个月）和PFS（7.5和3.8个月）。同时，日本一项有关长程单药吉西他滨方案治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究也支持我们的观点，该研究结果中部分患者可接受＞10个周期的化疗（13/62）且无明显不良反应，中位治疗周期为4个周期，中位疾病进展时间为3个月，提示在患者对不良反应耐受性尚可的前提下，延长治疗周期有积极的临床意义。基于长程治疗基础，目前出现了越来越多的新理念，如维持治疗、节拍治疗等。而这些理念对于晚期乳腺癌患者长期居家治疗有重大的意义，患者可以从持续治疗中继续获益，而目前文献报到应用于持续治疗的常见药物有卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺、培美曲塞等，而本研究的结果则说明吉西他滨可以作为维持治疗优选药物。

通过对现实世界中相关数据进行收集随访以及分析，再次证明了医师决策对于临床治疗的重要性。为了有更好的治疗效果，需要临床医师在疾病的整体治疗把握上更加积极主动、较为客观地进行评价；在疗效的基础上、耐受良好的前提下与患者及家属充分沟通，适当延长治疗的周期，对于患者的生存将有获益。