【述评】靶向药物时代背景下进展期胃肠间质瘤手术治疗相关的若干问题之再思考

引用本文 ： 汪明, 曹晖. 靶向药物时代背景下进展期胃肠间质瘤手术治疗相关的若干问题之再思考[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1107-1116. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20240907-00307.

作者： 汪明  曹晖

作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科

毋庸置疑，靶向药物是进展期 GIST 的标准治疗方案。但在合适的时机、对合适的患者进行合适的手术，也是临床必须面对的重要选项之一。靶向药物问世之前， GIST 的治疗模式与其他软组织肉瘤无异，由于该类肿瘤对放化疗均不敏感，手术成为了根治疾病或有效延长患者生存的唯一希望。然而，因缺乏有效的辅助治疗手段来预防或是延缓肿瘤复发，再次甚至多次手术往往成为无奈之举。与此同时，随着手术次数的增加，手术的难度渐长，而效果越来越差。但不可否认的是，相较于姑息治疗和对症处理，手术仍在一定程度上可延长患者生存。伊马替尼的问世改变了 GIST 的治疗模式，极大地改善了进展期 GIST 的预后，进展期 GIST 患者接受伊马替尼治疗后，可以获得中位约 2 年的 PFS ^[3] 。这也提示我们，在决定给进展期患者实施外科手术之前，外科医师需要明确：手术给患者带来疾病控制所延长的预期时间，至少应长于单靠伊马替尼所能实现的生存时间，并且整个围手术期得到安全实施和保障，这样才算是成功的手术。那么，决定进展期 GIST 手术是否能取得成功的因素到底有哪些呢？通过文献复习并结合自身临床实践和经验教训，笔者认为，决定性因素可以概括为：进展期 GIST 手术所谓的 “天时”、“地利”和“人和”。

（一）进展期 GIST 手术的 “天时”

“天时”顾名思义指的主要就是手术干预的时机。适时的手术干预可以达到事半功倍的效果：通过减瘤手术，有效降低甚至近乎完全移除患者体内的肿瘤负荷，可大幅减少后续药物治疗过程中的并发症及耐药事件的发生，实现伊马替尼治疗的疗效和有效时间的最大化，对于大多数进展期 GIST 患者来说，该时间是影响 OS 最重要的因素。根据手术介入时间点和伊马替尼治疗阶段的相对关系，可以把减瘤手术的时机分为 3 个不同的节点：伊马替尼使用前、伊马替尼耐药前和伊马替尼耐药后。

1. 伊马替尼使用前的手术：虽然伊马替尼是进展期 GIST 的首选治疗策略，但在伊马替尼治疗前进行减瘤手术并非完全没有理论基础。在一些回顾性分析中，没有开始使用伊马替尼时的基线肿瘤大小是伊马替尼治疗进展期 GIST 患者预后的重要预测因素，与伊马替尼耐药性相关 ^[4-5] 。这是否提示，在伊马替尼治疗前进行减瘤术，可以降低伊马替尼耐药率并改善进展期 GIST 患者的预后？一些研究回顾性评估了伊马替尼治疗前先实施手术的有效性，结果大相径庭。

An 等 ^[6] 回顾了 249 例晚期 GIST 患者发现，初始细胞减灭切除 ≥75% 肿瘤体积的患者术后开始伊马替尼治疗时基线肿瘤明显较小，但其生存结果并没有明显改善。 Sato 等 ^[7] 回顾性分析 14 例初诊转移性 GIST 病例接受手术联合后续 TKI 治疗的结果发现，接受 R ₀ 或 R ₁ 手术的患者的 5 年 OS 与接受 R ₂ 切除者相近，其生存时间与伊马替尼治疗的持续时间相关，提示单独进行先期手术可能没有益处，持续的 TKI 治疗可能更适合作为一线治疗。 Chang 等 ^[8] 把 76 例接受减瘤手术的进展期 GIST 患者分为早期组（先行减瘤手术，再行伊马替尼治疗）和晚期组（先行伊马替尼治疗，后行减瘤手术），结果发现，尽管两组 PFS 和总生存期（ overall survival ， OS ）相当，但晚期组的 R ₀ 切除率更高。 Kanda 等 ^[9] 开展一项针对手术和伊马替尼治疗 GIST 肝脏寡转移的多中心前瞻性研究，尽管因招募困难而提前终止，但入组的 6 例手术患者均在术后短期［中位 145 （ 62~1 366 ） d ］出现肝脏转移灶复发，提示转移性肝 GIST （即使是寡转移）可能无法仅通过手术控制，需要同时联合伊马替尼治疗。

上述结果似乎都宣告，相较于标准的伊马替尼治疗，先期手术无益于改善进展期 GIST 的预后。但一项来自新加坡的单中心回顾性研究提出了相反的观点。该研究中 30 例携带可切除的复发性 GIST 患者中 24 例患者接受了先期手术（完整切除复发病灶），另有 6 例患者选择直接伊马替尼治疗。研究发现，接受手术的患者中位 OS 未达到，而未接受手术的患者中位 OS 为 3.9 年（ 95%CI ： 2.4~7.0 ），提示与未接受 “根治性”手术的患者相比，接受“根治性”复发手术的患者的生存显著更优 ^[10] 。值得注意的是，在把该项研究列为支持先期手术的论据之前，需要谨慎分析该研究设计与前述其他研究的区别：该研究中接受手术的患者均为具有可完整切除的局部病灶复发性患者，所实施的手术为 “根治性”切除；而前面提到的其他研究中的患者更多为远处转移而手术，往往仅能实现减瘤。

由此也提示，对于先于伊马替尼应用的手术，需要非常严格地筛选适应人群才有可能获得理想的效果。上述所有研究均为回顾性分析，难以为先期手术的利弊提供确凿的证据，但遗憾的是，在目前伊马替尼已成为标准治疗的背景下，出于伦理和诊疗规范考虑，开展前瞻性随机对照研究（ randomized controlled trial ， RCT ）几乎已不再可能。

2. 伊马替尼耐药前的手术：除非野生型或携带有对伊马替尼不敏感的基因突变（如 c⁃kit 外显子 9 和 PDGFRA 18 外显子 D842V ），大多数进展期 GIST 在接受伊马替尼治疗后会出现不同程度的肿瘤退缩。肿瘤退缩的最大化一般出现在开始治疗后的 6~12 个月（缓解阶段）；紧随其后的，是时间长度不等的平台期（稳定阶段）；在治疗约 2 年后，约半数病例可能出现伊马替尼耐药并出现肿瘤的增多增大（进展阶段）。已经有一系列研究证实，在进展期 GIST 对伊马替尼治疗应答阶段进行手术干预可能改善患者的生存。在一项针对伊马替尼治疗后部分缓解或疾病稳定的患者手术与否的西班牙队列研究中，非手术和手术队列的中位生存期分别为 59.9 和 87.6 个月 ^[11] 。无独有偶，另一项韩国研究也发现，对于复发性或转移性 GIST 患者而言，伊马替尼治疗后手术切除残余病变组的 PFS 和 OS 明显长于单独伊马替尼治疗组（中位 PFS ： 87.7 个月比 42.8 个月， P =0.001 ；中位 OS ：未达到比 88.8 个月， P =0.001 ） ^[12] 。

笔者认为，在手术或继续 TKI 药物治疗这个问题上，研究者的主观判断必然会带来明显的选择偏移，如外科医师往往会选择那些年轻、治疗依从性好、体力状态好、肿瘤负荷不大以及可以满意减瘤的患者来进行手术，而往往这类人群的自然预后本身也会比 “落选”的那部分患者要好，而要消除这样的偏移最好的办法无疑是开展 RCT 。但是就这类问题开展 RCT 的难度也是非常大的，其中患者的招募会面临非常大的阻力。国内师英强团队曾开展一项多中心 RCT ，旨在评估与单独伊马替尼治疗相比，对伊马替尼有反应的复发或转移性 GIST 患者进行手术治疗是否能提高 PFS 。遗憾的是由于招募困难（患者难以接受随机化设置导致疗法的不确定性），该研究在入组 41 例患者后提前结束；手术组和单纯伊马替尼组的 2 年 PFS 分别为 88.4% 和 57.7% （ P =0.089 ），手术组的中位总生存期未达到，单纯伊马替尼组为 49 个月（ P =0.024 ） ^[13] 。另一项国内前瞻性研究显示，对于 39 例 GIST 肝转移患者，手术组（接受新辅助治疗、切除及辅助治疗）的 1 年和 3 年生存率分别为 100% 和 89.5% ，高于非手术组（仅接受伊马替尼治疗）的 85% 和 60% （ P =0.03 ） ^[14] 。

上述两项前瞻性设计的研究是国内研究者针对伊马替尼耐药前手术价值进行的积极探索。然而，由于招募困难，这些研究只能在较小规模上尝试回答这一问题。招募的阻力反映出医者和患者在伊马替尼治疗有效的情况下，存在一种 “安于现状”的惯性思维。在药物已能令人满意地控制疾病的情况下，外科医生和患者均难以对手术的风险和代价下足够的决心。此外，随机分组带来的伦理困惑也是此类 RCT 难以开展的因素。至今为止，全球范围内尚未找到设计完全合理的此类 RCT 研究报道，反映出外科 RCT 研究面临的困境。如何打破这一局面，也是广大从事 GIST 事业的医者面临的挑战。

3. 伊马替尼耐药后的手术：遗憾的是，鲜有进展期 GIST 能在伊马替尼治疗下实现长期控制，伊马替尼治疗进展期 GIST 的中位 PFS 约为 2 年。与伊马替尼应答阶段进行手术相比，一旦出现耐药后再进行手术干预，其效果将大打折扣。伊马替尼的耐药机制复杂，临床病程表现迥异：部分患者的某些病灶维持对伊马替尼应答，而同时其他病灶却出现了伊马替尼耐药（即局限性进展）；也有一部分患者体内所有病灶均出现了进展（即广泛性进展）。局限性进展往往先于广泛性进展出现，但也有部分病例可直接出现广泛性进展（尤其多见于未及时随访复查者）。对伊马替尼治疗期间进行减瘤手术的回顾性研究表明，对伊马替尼部分耐药的患者术后 PFS 和 OS 均长于广泛耐药患者。在 2006 年和 2007 年，美国波士顿 Brigham and Women 医院和 Dana⁃Farber 癌症研究所，以及美国纽约 Memorial Sloan⁃Kettering 癌症中心分别发表了关于 TKI 治疗后晚期 GIST 手术管理的独立论文。两项研究分别评估了 69 例和 40 例 TKI 治疗后接受减瘤手术的患者，结果均显示，对 TKI 有反应或仅表现出局部病灶性耐药性的晚期或转移性 GIST 患者，可能会从选择性切除手术中受益；而对于多发性耐药性的转移性 GIST 患者，通常不建议进行手术 ^[15⁃16] 。 2017 年，上述两个美国研究机构汇总 323 例 TKI 治疗的转移性 GIST 患者的 400 次手术的临床病理数据，结果显示，在伊马替尼治疗后没有多灶性进展的情况下，减瘤手术的疗效至少与二线舒尼替尼相当，因此，可在选择性患者中考虑手术。反之，多灶性进展被认为是 PFS 和 OS 的不良预后因素，减瘤手术后的中位 PFS 仅 6 个月 ^[17] 。这样的 PFS 数据与二线药物相比并无优势。笔者团队的一些经验教训也验证了这种现象和趋势。

综上，围绕伊马替尼这一晚期一线标准疗法，选择不同的介入时机进行手术干预对患者生存获益的改善具有不同的效果。在伊马替尼治疗前进行减瘤手术是否能使患者获益，暂不明确，除非是针对局部病灶复发且手术能完整实现根治性切除的病例。一旦患者开始伊马替尼治疗，对患者实施规范及时的复查评效有助于手术策略的制定，在伊马替尼应答期间选择减瘤手术最有可能改善患者的生存；其次是发现和抓住早期或局限性进展者予以及时的手术干预；应高度重视并力求避免对广泛耐药患者盲目施以减瘤手术，这样只会加重患者的残余病灶的爆发式生长和难以控制疾病走向。

（二）进展期 GIST 手术的 “地利”

除了手术时机，患者本身的疾病特点，尤其是肿瘤本身的生物学特性（即肿瘤异质性）也很大程度上影响到减瘤手术是否成功。一项来自日本近畿 GIST 登记处的研究，将复发或转移的患者分为手术治疗组（在 TKI 治疗的基础上接受手术治疗， 50 例）和药物治疗组（仅接受 TKI 治疗， 43 例），结果发现，对于病情稳定或对 TKI 治疗有反应的患者， R ₀ 或 R ₁ 切除术可能有益，转移性病变 <4 个以及病变直径 <100 mm 是手术成功的重要因素 ^[18] 。另一项研究旨在确定伊马替尼出现继发耐药性（ induced systemic resistance ， ISR ）后的生存率和影响预后的相关因素。研究发现， 48 例 ISR 患者总体 1 、 3 和 5 年生存率分别为 64.6% 、 32.8% 和 20.4% ，中位生存期为 22 个月。已确定的有利独立预后因素是一线伊马替尼治疗的长期无进展生存期（ P =0.04 ）、小直径进展性疾病（ progressive disease ， PD ； P =0.02 ）和对 PD 病灶进行手术切除（ P =0.01 ） ^[19] 。

从上述有限的研究中可看出，患者体内的肿瘤负荷似乎与减瘤手术是否成功有关。笔者认为，肿瘤负荷包括肿瘤的大小、数目以及病灶分布的广泛程度，在这些因素中，肿瘤大小相对可能更次要，而病灶数越多、分布越广泛往往提示肿瘤播散程度更严重。应对这样的病情时，手术作为一种局部治疗手段容易捉襟见肘、顾此失彼，即使外科医师花费大量的时间精力进行一场广泛而 “彻底”的减瘤手术，仍难以避免藏匿于隐蔽部位的转移灶或肉眼难以发现的微转移，导致手术完成后的短期内出现进展。

（三）进展期 GIST 手术的 “人和”

在对进展期 GIST 开展手术的过程中，外科医师本身的因素也发挥了至关重要的作用。除了对手术时机的精准把控之外，合理选择手术方式、确保手术减瘤的彻底性、控制和预警手术风险和并发症的发生、良好管理围手术期以及正确选择术后的靶向药物，这些细节均可影响手术整体的成败。欧洲软组织和骨肉瘤研究及治疗组织（ EORTC⁃STBSG ）对 239 例接受转移灶切除和伊马替尼治疗的进展期 GIST 患者进行了预后分析，以寻找影响其长期生存的影响因素。结果显示，实现完全切除（ R ₀ +R ₁ ）的患者中位 OS 为 8.7 年，而 R ₂ 切除患者的中位 OS 为 5.3 年（ P =0.000 1 ），提示肉眼无残留的手术切除可为患者提供长期生存的机会 ^[20] 。

由于 GIST 的转移灶主要位于腹腔内，减瘤手术往往会涉及消化系统器官的部分损害、连续性破坏和消化道重建。作为外科医师需要尤其重视减瘤手术本身及其并发症对于患者预后的负面影响。如全胃切除术、合并联合脏器切除、广泛或多节段肠管切除术以及其他消化器官（如肝、胆、胰等）切除可能对患者的消化吸收功能产生不可逆的影响，进而影响口服 TKI 药物的吸收效率。此外，一旦手术出现严重的并发症（如出血和漏），会进一步推迟患者术后接受靶向药物的治疗，延长患者围手术期 TKI 治疗空窗期，可能对整体病程造成不可估量的负面影响。 Fairweather 等 ^[21] 对前文提及的美国两个机构的大样本进展期 GIST 队列进行了由患者相关因素和手术因素组成的 GIST 转移灶切除术的手术复杂性评分（ GM⁃SCS ） ^[17] 。研究纳入 323 例进展期 GIST 患者共 400 例手术，其中 110 例手术（ 27.5% ）出现并发症，包括 70 例（ 17.5% ）严重并发症。提示虽然不能预测 PFS 或 OS ，但 GM⁃SCS 评分能够预测并发症的发生风险， 高 GM⁃SCS 评分可独立预测严重并发症 ^[21] 。该评分系统可能有助于术前风险分层和治疗计划的制定。

在接受减瘤手术之后采用何种 TKI 治疗，目前仍缺乏高级别的循证医学证据。国内学者曾开展一项多中心回顾性研究，比较伊马替尼耐药的 GIST 患者在 R ₀ 切除或满意减瘤手术后接受伊马替尼或舒尼替尼治疗的 PFS ，结果发现，舒尼替尼组的 PFS 长于伊马替尼组（ 30.0 个月比 12.0 个月， P =0.009 ） ^[22] 。关于术后药物选择，理论上来说应基于减瘤手术切除病灶的基因检测结果来选择后续 TKI ：没有继发突变，则维持伊马替尼治疗；有继发突变，则换用后线治疗。但是从最大化发挥伊马替尼价值以延长其有效时间的角度来看，减瘤手术实现局限耐药病灶的完整切除是为了帮助伊马替尼进一步控制病情，这两者似乎存在矛盾。笔者团队曾接诊一例 GIST 患者，在伊马替尼局部病灶耐药后完成进展病灶的 R ₀ 切除，基因检测提示 c⁃kit 外显子 13 继发突变，但考虑到进展病灶已满意切除，故采取维持伊马替尼治疗；然而患者术后 3 个月内即出现了广泛性进展。但也遇到过存在同样继发突变的案例，满意减瘤后继续维持伊马替尼治疗，最终 PFS 长达 2 年以上。目前看来，满意减瘤后是否维持伊马替尼或换用后线治疗，尚无标准答案。未来微小残留病灶（ minimal residual disease ， MRD ）等技术的进一步发展和临床应用，可能有助于形成更科学的临床决策。除此以外，笔者在术后维持伊马替尼治疗分别获得成功和失败的案例经验，也提醒临床医师需要谨慎形成 “局限性进展”的判断，一些外科医师评估为“完成满意减瘤”甚至“ R ₀ 切除 ”的病例可能并非真正的局限性进展，甚至可能已出现多灶进展。因此，需要加强多学科协作诊疗（ multi⁃disciplinary treatment ， MDT ）、尤其是细致的影像学评估和术中探查，以发现隐匿进展病灶的蛛丝马迹。

随着伊马替尼耐药、尤其是广泛耐药的发生， GIST 肿瘤的生物学复杂性大大增加。这一点也体现在伊马替尼耐药 GIST 对后线 TKI 药物的应答上。目前在这一阶段进行手术联合 TKI 治疗的相关证据较少，手术联合后线 TKI 治疗伊马替尼耐药性 GIST 的可行性和价值尚不明确。

1. 舒尼替尼：早在 2009 年，一项小样本报道 4 例伊马替尼耐药的进展期 GIST 在接受二线药物舒尼替尼治疗后取得明确治疗反应并接受了手术治疗 ^[23] 。其中 1 例因肿瘤坏死囊变破裂而急诊手术行 R ₂ 切除，其余 3 例择期手术均达到 R ₀ 或 R ₁ 切除，无手术并发症发生。术后随访 13~16 个月， 3 例未见疾病进展，另 1 例出现肝转移，经调整舒尼替尼给药方案后重新获得控制。从该报道的数据来看，舒尼替尼联合手术似乎能够取得不错的效果。但值得注意的是，该研究的病例是高度选择性的： 4 例患者均在舒尼替尼治疗期间均获得客观缓解，其中 3 例为 c ⁃ kit 外显子 9 突变， 1 例为野生型。

与该报道相比， Raut 等 ^[24] 一项单中心回顾性分析更系统性地评价了舒尼替尼联合减瘤手术的价值，该研究对 50 例舒尼替尼治疗期间接受手术的进展期 GIST 进行研究发现， 50% 的患者（ 25/50 ）获得 R ₀ 或 R ₁ 切除，切除状态与舒尼替尼反应性无关，总体并发症发生率高达 54% ，有 16% 的患者经历了再次手术；中位随访 15.2 个月，术后和开始舒尼替尼治疗后的中位 PFS 分别为 5.8 个月和 15.6 个月，相应的中位 OS 分别为 16.4 个月和 26.0 个月。相较于前一项报道，本研究的数据更真实反映出舒尼替尼联合减瘤手术的临床现状：完整切除率低、并发症发生率高、生存获益存在但相对有限。另一项前瞻性研究试图分析了舒尼替尼局限性进展后进行减瘤手术的价值， 26 例接受舒尼替尼治疗并出现局限性进展的 GIST 患者在平均使用舒尼替尼 6.2 个月后接受了手术，并发症发生率为 15.3% ，无再次手术；中位随访 15.2 个月，术后和开始舒尼替尼后的中位 PFS 和 OS 时间分别为 5.2 和 18.9 个月， 16.4 和 26.0 个月；与未接受手术的患者（ 43 例）相比，接受舒尼替尼并出现局限性进展的 GIST 患者（ 26 例）在手术后可能有显著的 PFS 和 OS 获益（ P =0.003 ， P =0.020 ） ^[25] 。上述两项研究的术后中位 PFS 和 OS 非常接近，可为临床医师的决策提供参考。但两项研究的并发症发生率差异较大，这可能与并发症定义、手术细节把控和围手术期管理等有关。

一旦患者对舒尼替尼治疗出现耐药，手术联合 TKI 的循证证据更为有限。 Kikuchi 等 ^[26] 曾报道一例舒尼替尼耐药后进行手术的患者，术后病理分析显示，肿瘤细胞 Ki67 标记指数超过 50% ，基因检测提示 c ⁃ kit 外显子 11+13 突变，术后 5 周复查发现手术部位的肿瘤复发。在更新、更后线 TKI 药物已经问世的背景下，舒尼替尼耐药后进行手术已经越来越不常见。

2. 瑞戈非尼：瑞戈非尼是标准的三线治疗方案，但目前关于瑞戈非尼联合手术的相关研究较少。 Yeh 等 ^[27] 报道了一项瑞戈非尼局部进展后进行减瘤手术的研究发现，减瘤手术增加了额外的中位 PFS （ 5.52 个月），并发症发生率为 33.3% 。与未接受手术的局部进展患者和广泛性进展患者相比，接受细胞减灭术的患者可能有显著的 PFS （ 12.91 个月比 2.33 个月比 5.29 个月， P =0.000 1 ）和 OS 获益（ 32.33 个月比 5.26 个月比 12.42 个月， P =0.004 ）。值得一提的是，本研究与前述舒尼替尼局限性进展后进行减瘤手术的研究均来自 Yeh 团队，理论上对并发症定义、手术细节把控和围手术期管理等因素实现了同质化管理。然而，在舒尼替尼研究中并发症发生率为 15.3% ，而在瑞戈非尼研究中则为 33.3% ^[25,27] 。这提示，随着治疗线数的增加，并发症的发生率可能进一步升高，这可能是由于药物本身作用机制、肿瘤负荷以及后线患者暴露于 TKI 时间更长等因素导致的。

3. 瑞派替尼：瑞派替尼是近年来新批准用于进展期 GIST 治疗的 TKI 药物，相较于舒尼替尼和瑞戈非尼，其亮点在于更高的客观缓解率和更好的安全性 ^[28] 。在 TKI 联合减瘤手术领域的研究探索沉寂多年后，瑞派替尼成为新的突破点。张信华团队在 2022 年结缔组织肿瘤学会年会上报道了 7 例接受瑞派替尼治疗后行减瘤手术进展期 GIST 患者，影像学评估显示 5 例疾病稳定， 1 例部分缓解， 1 例疾病进展，肿瘤病灶累积直径变化范围为 -45.27%~20.79% ，其中 6 例患者实现 R ₀ 或 R ₁ 切除，并发症发生率为 28.6% 。该研究后续生存数据仍在随访中。

从作用机制上来看，瑞派替尼与以舒尼替尼和瑞戈非尼为代表的后线 TKI 存在显著差异，前者是精准靶向 KIT 的 TKI ，对于常见的继发突变位点均具有广泛抑制效应；而后者是多靶点 TKI ，其治疗效应一方面来自对 c⁃kit 的抑制，另一方面来自对血管内皮生长因子受体（ vascular endothelial growth factor receptor ， VEGFR ）的抑制；但在继发突变方面，舒尼替尼和瑞戈非尼分别仅对发生于 ATP 结合域及活化环的继发突变敏感，反之则几乎耐药。一项针对瑞派替尼与舒尼替尼应用于进展期 GIST 二线治疗的 RCT 研究发现，瑞派替尼与舒尼替尼疗效相当，且在原发 c⁃kit 外显子 11 突变患者中，瑞派替尼生存获益大于舒尼替尼 ^[28⁃29] 。在此基础上，我国临床肿瘤学会（ Chinese Society of Clinical Oncology ， CSCO ）发布的 GIST 诊疗指南近期做出更新，将瑞派替尼作为原发 c⁃kit 外显子 11 突变 GIST 二线治疗的 Ⅰ 级推荐 ^[30] 。由此笔者认为，对于进展期 GIST ，在伊马替尼耐药后的早期，由于 TKI 暴露相对有限，肿瘤的基因和表观遗传背景异质性较小，瑞派替尼的作用机制使其与用于四线治疗相比，有可能实现更好的疗效（如肿瘤退缩及客观缓解），创造更大的手术空间；且瑞派替尼的安全性数据也支持研究者积极探索瑞派替尼 + 手术的治疗模式。张信华团队曾报道一例伊马替尼耐药 GIST 病例，经组织活检和循环肿瘤 DNA 检测证实继发 c⁃kit 外显子 17 突变，进而采取了个体化瑞派替尼二线治疗并进行减瘤手术 ^[31] 。笔者也正在牵头国内多个中心开展一项针对伊马替尼失败后、潜在可切除的局部晚期或复发转移性 GIST ，采用瑞派替尼行术前治疗的前瞻性探索性研究，计划招募 20 例患者，目前已入组 14 例并对其中 5 例患者实施了无疾病状态（ no evidence of disease ， NED ）的切除，初步数据显示，瑞派替尼用于二线术前治疗安全有效。

上述伊马替尼耐药后的后线 TKI 联合手术的探索大多为较小样本的回顾性分析，且部分研究的背景是当时无法获取后线 TKI 药物，手术只是无奈之举。因此，上述证据尚不足以支撑后线 TKI+ 手术这一治疗模式成为标准疗法。但是从这些数据中可以发现，经选择后的患者仍可从 TKI+ 手术中获益，临床上对于年轻、体力状态好、 TKI 反应良好的患者，仍要积极通过 MDT 诊疗模式来评价手术的风险和获益。需要指出的是，后线 TKI 的缓解持续时间有限（中位 4~6 个月），可供外科介入的窗口期稍纵即逝，对于潜在有机会接受手术的患者需要密切随访评估，避免错过最佳的手术时机。

在诊治进展期 GIST 患者的实际临床工作中，决定是否要进行手术干预以及如何干预的决策时，还会面临一些其他问题，如合并急诊情况下的 GIST 以及部分特殊突变类型 GIST 的处理。同时，还需警惕不要落入误诊误治的陷阱。

1. 合并急诊情况的进展期 GIST ： GIST 合并急诊情况是指由 GIST 或由 TKI 等治疗手段引起的非围手术期的急性腹部病变。其可能发生于原发性 GIST 患者中，但在进展期 GIST 患者中更为常见。临床医生熟悉急症 GIST 的临床表现和手术治疗至关重要，尤其在 GIST 引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血或药物治疗过程中发生肿瘤破裂时，原则上须急诊手术治疗 ^[32] 。北京大学肿瘤医院一项回顾性研究中， 15 例伊马替尼耐药的进展期 GIST 因肿瘤破裂、肠梗阻和消化道出血接受减瘤手术， R ₀ 或 R ₁ 切除的细胞减灭术后的 OS 和 PFS 分别为（ 56.88±3.47 ）个月和（ 26.70±4.12 ）个月，优于 R ₂ 的（ 26.00±5.35 ）个月和（ 5.00±2.78 个月），差异均有统计学意义（ P =0.002 ， P <0.001 ）， 15 例手术后出现 2 例严重的 Ⅲ 级并发症，无再次手术和围手术期死亡 ^[33] 。

晚期及复发 GIST 患者往往经历一次甚至多次腹部手术，且腹腔多存在转移灶，急性肠梗阻、穿孔、出血的情况时有发生。毫无疑问，该类患者具有手术探查指征，除非患者不能耐受手术，否则均需急诊手术。但是，晚期及复发 GIST 患者往往腹腔粘连严重，肿瘤病灶和周围组织器官分界不清，手术难度很大，需要术者极具耐心和经验才能妥善处理。术中须综合考虑患者全身状况和肿瘤情况，以解决急诊问题为重，条件允许兼顾耐药病灶的清除，在控制损伤的前提下，尽可能切除耐药病灶。外科医师需要意识到，手术主要的价值在于处理急诊情况并挽救患者的生存。对于进展期 GIST ，决定其生存上限的仍是 TKI 的疗效，应积极考虑创伤较小的局部治疗手段（如介入栓塞、内镜下止血、支架置入等）作为替代选择的可能性。如手术不可避免，相对于盲目扩大手术切除范围（相应带来手术麻醉时间的延长），保留脏器功能、帮助患者快速度过危险期并尽快进入后续 TKI 治疗阶段可能是更合理的选择。在部分情况下，可以先解决急症，然后通过 MDT 指导后续治疗，如创造条件进行二期根治性手术。

2. 特殊突变类型的进展期 GIST ：此处所指的特殊突变类型 GIST 指的是携带传统 TKI 耐药突变的 GIST ，这类 GIST 包括 SDH 缺陷型 GIST 、 BRAF 突变 GIST 和神经纤维瘤 1 型（ NF⁃1 ）相关 GIST 等。这类 GIST 的共同点是缺乏明确可控制疾病进展的药物。随着不断有新的药物问世，这一类 GIST 的范畴正在不断缩小。笔者曾诊治一例携带 PDGFRA 基因 D842V 突变的患者，当时新药 BLU⁃285 （阿伐替尼）已经有治疗此类患者的早期数据，正计划在全球开展多中心临床试验；但考虑到该例患者体内肿瘤负荷巨大且处于快速进展中，预估生存期难以维持到入组临床试验，经 MDT 讨论后，接受由肝外科和胃肠外科共同实施肝脏肿瘤 + 腹腔肿瘤联合切除 ^[34] ；虽然术后短期内出现肿瘤复发，但患者最终得以入组临床试验，目前在阿伐替尼治疗下仍维持疾病稳定，手术至今生存期已超过 4 年。笔者另接诊一例 GIST 术后腹腔转移、伊马替尼治疗无效的年轻男性患者，通过二代测序检测发现其携带的是罕见的 NTRK3⁃ETV6 融合突变，虽然国外针对该突变已有拉罗替尼获批用于治疗，但由于该药物国内尚不可及，患者也无经济实力赴国外购药，最终经 MDT 讨论后接受减瘤手术 ^[35] ；手术达到 NED 切除，但术后半年出现手术部位的复发，患者在舒尼替尼及瑞戈非尼维持治疗下疾病缓慢进展，直至 2022 年拉罗替尼获批进入我国。近期该患者换用了拉罗替尼治疗，疾病控制良好。这两个罕见突变类型的患者案例提示，可考虑用手术来争取时间度过药物不可及的阶段，换来生存期的延长。除此以外，笔者也曾对 BRAF 突变 GIST 患者通过减瘤手术联合 BRAF 抑制剂 +MEK 抑制剂治疗，实现了疾病的有效控制，目前疾病稳定状态已超过 1 年。与这几例患者不同的是， SDH 缺陷型 GIST 或 NF⁃1 相关 GIST 目前仍缺乏有效的药物，但是这两类 GIST 的生物学行为较为惰性，本身病程时间长，减瘤手术可能是选项之一，但手术应避免脏器功能的重大毁损；如果在病程中出现了出血等急诊情况，仍建议积极手术干预。

3. 进展期 GIST 的误诊误治陷阱：进展期 GIST 的误诊误治可能源于对 GIST 进展阶段的误判，也可能是对肿瘤性质本身（非 GIST ）的误判。（ 1 ） GIST 进展阶段的误判：笔者已在前文中提到，局限性进展和广泛性进展的判断看似存在客观标准（通过进展的病灶数目来进行界定），但其实存在陷阱。因为广泛性进展的初期可能表现为个别病灶的显著进展，后期才会出现星火燎原的多数病灶进展。这段病程间隔时间的长短由肿瘤本身生物学行为决定，目前缺乏有效预测的手段。如果对短期内即将出现、或者已经出现微小而不易查及进展的广泛性进展患者进行手术，术后又没有选择合适的 TKI 治疗，那术后短期内很可能将出现疾病进展，宣告手术失败。因此，对于在影像学复查中首次发现局限性进展的患者，需要细致地进行影像学评估以排除微小进展病灶，必要时甚至给予一定时间的冷静观察，以判断是否是真正的局限性进展。（ 2 ）对肿瘤性质本身产生误判：非 GIST 诊断为 GIST 在临床上也不少见，尤其见于将硬纤维瘤误诊为 GIST 的复发。根据笔者临床经验， GIST 及其靶向治疗与硬纤维瘤的发生似乎存在一定联系 ^[36] 。对于 GIST 术后硬纤维瘤或是其他类似腹腔内实质性占位的情况，进行鉴别诊断非常重要。如果误诊为 GIST 复发，可能导致药物治疗选择错误而无效，手术治疗对于这部分患者反而具有重要的意义。临床上对于 GIST 术后腹腔局部单灶复发、尤其是复发存在可疑情况时［如与原发疾病危险度不符（低危复发）或对 TKI 治疗无明确应答（辅助治疗期间复发）］，应考虑到此类情况的可能。

综上所述，靶向药物时代背景下，进展期 GIST 的治疗应遵循靶向药物为主，外科手术适时地、有选择性地、合理地介入为辅的原则。进展期 GIST 的诊疗具有高度专业性和特殊性，作为从事相关诊疗工作的外科医师，我们既要在客观层面充分认识到 GIST 本身生物学行为对于病程产生的重要影响，也要在主观层面树立勇于承担风险、通过手术解除患者病痛的信念，积极探索 MDT+TKI+ 手术的临床应用，积累相关的数据和经验，为未来明确手术在进展期 GIST 中的价值和作用，作出自己的努力和贡献。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突