Nature子刊 | TOPGEAR试验：胃癌多学科治疗中化疗放疗的地位已不稳？

化疗放疗（CRT）曾是胃癌手术后辅助治疗的重要组成部分，但最新的TOPGEAR试验结果显示，将放疗加入到标准的围手术期化疗中并未带来额外的生存益处。

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，手术切除是治疗胃癌的主要手段。然而，手术后复发率较高，因此化疗放疗（CRT）被引入作为辅助治疗手段，以期提高患者的生存率。然而，近年来的研究表明，CRT的疗效可能并不如预期。2024年9月14日，欧洲肿瘤学会（ESMO）在其每日报道中指出，新辅助CRT在可手术胃癌治疗中已无一席之地。这一结论基于TOPGEAR试验的结果，该试验旨在探讨在围手术期化疗中加入术前放疗是否能改善胃癌或胃食管交界（GEJ）癌患者的总体生存（OS）结果。

2024年11月，Nature Reviews Clinical Oncology发表了题为“The TOPGEAR trial — is chemoradiotherapy no longer a component of multidisciplinary care for gastric cancer?”一文，讨论最新的TOPGEAR试验结果对胃癌治疗策略的影响，特别是在围手术期化疗中加入术前放疗的有效性和必要性。评估在围手术期化疗中加入术前放疗是否能改善胃癌或GEJ癌患者的OS结果，并为未来的研究方向和临床实践提供指导。

TOPGEAR试验是一项多中心、随机对照的III期临床试验，于2009年启动，旨在评估在围手术期化疗中加入术前放疗对胃癌或GEJ癌患者的OS的影响。该试验最初使用的化疗药物是表柔比星，但由于后续研究显示其在胃癌治疗中效果有限，试验方案被修改为FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛），此方案为自2019年以来的标准化疗方案。

研究共纳入了一定数量的可手术切除的胃癌或GEJ癌患者，这些患者被随机分为两组：一组接受术前放疗加围手术期化疗，另一组仅接受围手术期化疗。研究的主要终点是总体生存率，次要终点包括病理完全缓解（pCR）率、手术切除率以及不良事件的发生率。

总体生存率未显著提升

TOPGEAR试验的结果显示，加入术前放疗并没有提高胃癌或GEJ癌患者的5年总体生存率。具体为，无论是接受术前放疗加围手术期化疗的患者组，还是仅接受围手术期化疗的患者组，5年总体生存率均未超过50%。这一结果与西方其他国家进行的胃癌围手术期治疗试验一致，表明当前的治疗策略在提高长期生存率方面存在局限。

化疗完成率低

研究还发现，少于50%的患者能够完成所有计划中的化疗疗程。这一低完成率可能与化疗的毒性有关，提示我们需要寻找更有效的治疗方案或方法来提高患者的依从性。

术前放疗组的病理缓解优势

尽管总体生存率没有显著差异，但术前放疗组在病理pCR率上显示出优势，达到17%，而仅接受化疗的组别为8%。这意味着术前放疗可能在局部控制肿瘤方面更为有效。

淋巴结转移和手术切除率的改善

术前放疗组在治疗后无淋巴结转移的疾病率（54%对比42%）和R0切除率（92%对比88%）上也表现出改善。这些数据表明，术前放疗可能有助于提高手术的成功率和减少肿瘤残留。

毒性和耐受性问题

然而，术前放疗组的患者更多地经历了口腔疼痛（odynophagia），而化疗组的患者则更多地经历了腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、周围神经病变和脱发。这些不良事件的差异表明，尽管术前放疗在某些治疗结果上可能更优，但其毒性和耐受性问题也需要被认真考虑。

总结讨论

TOPGEAR试验的结果对于临床实践具有重要影响，尤其是在MD Anderson癌症中心，自1990年代以来一直在使用全新辅助治疗（TNT），即化疗后跟CRT。尽管TOPGEAR试验并未特别针对这一治疗方法，但鉴于两组的生存结果相同，我们需要看到更少的毒性或其他一些益处，才会考虑使用CRT。此外，对于不能耐受全胃切除术的患者，CRT可能是另一种治疗选择。未来的研究可能会涉及TNT，类似于针对直肠癌患者的试验。考虑到围手术期FLOT的高毒性，只有大约一半的患者能够完成所有计划中的治疗，因此，评估其他治疗方案对于不愿或不能耐受围手术期FLOT的患者的需求至关重要。目前，最令人兴奋的研究领域是三项正在进行的III期试验，这些试验测试了围手术期化疗与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合使用。尽管KEYNOTE-585试验报告了负面的OS结果，但MATTERHORN和DANTE试验的结果仍然值得期待。如果这些试验都未能达到其主要终点，我们可能需要重新考虑CRT。总体而言，这是局部胃癌治疗进步的激动人心的时刻，我们期待着ICI或个性化生物标志物选择的靶向疗法的整合。然而，在任何治疗策略的研究中，我们尚未达到50%的5年生存率，因此，在试验设计中考虑所有可能的治疗方式是至关重要的。