西奈山伊坎医学院的科学家们发现了一种卵巢癌（ OvCa ）肿瘤可以操纵其环境来抵抗免疫治疗的方法。该团队的研究涉及尖端的空间基因组技术、临床前动物模型研究以及对卵巢癌患者肿瘤标本的评估，发现卵巢癌细胞产生白细胞介素 -4 (IL-4) ，这通常与哮喘和皮肤湿疹有关。

研究继续发现，癌细胞使用 IL-4 创建保护性肿瘤微环境（ TME ），将杀伤免疫细胞拒之千里，使肿瘤对免疫治疗产生耐药性。研究结果指出了一种潜在的药物靶点，可以克服免疫治疗的耐药性，也有可能重新利用一种经 FDA 批准用于治疗哮喘和湿疹的 IL-4 阻断药物，以增强卵巢癌的免疫治疗。

由免疫学和免疫疗法助理教授 AlessiaBaccarini 博士和伊坎西奈山伊坎基因组研究所所长 BrianD. Brown 博士领导的研究小组在《 Cell 》杂志上发表了一篇题为“ Ovarian cancer-derived IL-4 promotesimmunotherapy resistance ”的论文。该团队在论文中表示，他们的发现“揭示了 OvCa 衍生的 IL-4 是建立免疫抑制卵巢 TME 的关键开关，并表明阻断 IL-4 信号可能会改善 OvCa 对免疫治疗的反应。”

作者写道，卵巢癌是最致命的癌症之一，五年生存率不到 50% 。尽管靶向 PD-1 分子的 pembrolizumab 等免疫治疗药物在治疗黑色素瘤和肺癌方面已显示出疗效，但它们并没有显著提高卵巢癌的生存率。研究人员继续说道：“尽管针对 PD-1/PDL1 信号传导的免疫疗法，特别是免疫检查点阻断（ ICB ），对许多癌症都有效，但在 OvCa 中， ICB 的临床益处有限，客观反应率 <10% 。”

部分原因是卵巢肿瘤的突变较少，这使得免疫系统更难识别它们。此外，研究表明，这些肿瘤可能通过制造屏障来阻止免疫细胞浸润其边界，从而抵抗免疫治疗。该团队表示：“卵巢肿瘤微环境（ TME ）通常处于免疫抑制状态，局部排斥和 / 或抑制 T 细胞，这被认为是导致 ICB 反应不佳的一个因素。”他们指出，关键的问题是，肿瘤是如何建立这些保护环境的？

为了解决这个问题， Brown 、 Baccarini 和同事们利用了一种新的空间功能基因组技术 Perturb-map 。 Perturb-map 通过结合最先进的空间成像技术，增强了传统的基因编辑 CRISPR 筛查——数百个基因同时被“干扰”。

这使得每个基因在控制肿瘤环境中的作用得以阐明。他们解释说：“为了确定卵巢癌免疫的调节因子，我们采用了空间功能基因组学筛选（ Perturb-map ），重点关注假设参与肿瘤 - 巨噬细胞通信的受体 / 配体。”

他们的实验表明，从卵巢癌细胞中去除 IL-4 基因会使肿瘤对抗 PD-1 治疗敏感。“令人惊讶的是，即使在含有产生 IL-4 的癌细胞的肿瘤中混合，缺乏 IL-4 的癌细胞也会被免疫系统消除，这种现象被称为肿瘤内异质性，这也会导致癌症的耐药性。”资深作者 Brown 指出，他也是西奈山基因工程教授。作者进一步指出，“扰动图重现了肿瘤的异质性，并揭示了白细胞介素 -4 （ IL-4 ）促进了对抗 PD-1 的抵抗…… IL-4 的损失并没有被附近表达 IL-4 的克隆所补偿，这揭示了 TME 成分对肿瘤进化的短期调节。”

研究人员随后在患有侵袭性转移性卵巢癌的小鼠身上测试了抗 PD-1 和 IL-4 受体阻断药物的组合，发现这种组合治疗显著延长了生存期。

另外的临床前研究表明，卵巢癌使用 IL-4 将巨噬细胞（一种免疫细胞）编程为癌细胞的保护器。 IL-4 编程的巨噬细胞阻止 T 细胞杀死癌细胞。然而，当 IL-4 被阻断时，癌细胞周围的局部环境发生了变化，这使得恶性细胞容易被免疫系统消灭。研究人员写道：“值得注意的是，我们确定 IL-4 是促进卵巢肿瘤对 ICB 抵抗的关键因素，并表明，尽管在任何时候都只有一小部分 OvCa 细胞产生 IL-4 ，但 IL-4 对 TME 的编程有重大影响。”他们指出：“我们进一步证明， OvCa 细胞是卵巢肿瘤中 IL-4 的关键来源，结合 PD-1 和 IL-4 受体（ IL4R ）阻断可将抗 PD-1 无反应性肿瘤转化为反应性肿瘤。”

为了进一步验证他们的发现，研究小组检查了人类卵巢肿瘤切除标本，发现患者的癌细胞也产生了 IL-4 。此外，对来自患者肿瘤的单细胞 RNA 测序数据的分析显示，巨噬细胞显示出强烈的 IL-4 信号，这表明 IL-4 在人类卵巢癌中起着类似的作用，可能是患者没有从免疫治疗中获益的原因之一。

Brown 补充说：“卵巢癌几乎被认为对现有的免疫疗法没有反应，所以对我们来说，通过阻断这种分子 IL-4 ，改变肿瘤微环境，我们可以使这些难以治疗的肿瘤更容易治疗，这对我们来说是相当惊人的。这进一步证明，靶向肿瘤附近，而不仅仅是癌细胞，可能是有益的。”

虽然这些发现令人鼓舞，但研究人员强调，临床试验对于确定靶向 IL-4 是否能提高患者的预后至关重要。鉴于 dupilumab 已被 FDA 批准用于治疗哮喘和湿疹，因此有可能与免疫疗法一起进行快速临床试验，以提高卵巢癌患者的生存率。 ThomasMarron 医学博士，西奈山早期试验单元主任， Brown 和 Baccarini 的同事，已经在进行一项临床研究，以测试 dupilumab 是否可以改善肺癌患者的抗 PD-1 免疫治疗，一些患者已经显示出有益的反应。研究小组在他们的论文中指出：“我们的研究表明， IL-4 是抗 PD1 耐药性的一种机制，抗 PD-1 和抗 IL-4R 的协同治疗益处表明， OvCa 也可能是联合阻断 PD1 和 IL4R 的一个很好的候选者。”

“卵巢癌是一种很难早期发现的疾病，一旦诊断出来，往往为时已晚。我很高兴这些发现可能会改变患者的生活。” Baccarini 说，“ IL-4 途径已经成为湿疹等疾病的靶点，我希望如果我们把它作为卵巢癌的靶点，我们可以帮助女性面对这种可怕的疾病。”