疫苗前沿 | 癌症疫苗：类型、机制和最新进展

2024-11-20

摘要: 疫苗几个世纪以来一直是预防多种传染病的有效方法。另一方面，癌症疫苗（CVs）可以被定义为一种免疫疗法，它指导我们的免疫系统区分我们体内的癌细胞和健康细胞，并消除癌细胞。CVs的主要目标是帮助治疗某些类型的癌症或减少治疗后癌症的复发。例如，Sipuleucel-T用于治疗和管理晚期前列腺癌（PC）。然而，也有一些疫苗可以预防某些类型的癌症。例如，为即将进入青春期的女孩和某些年轻人接种人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗有助于预防宫颈癌和由HPV引起的其他五种重要类型的癌症。然而，大多数癌症的病因并不表明有传染性因子的参与，因此疫苗在预防它们方面的作用值得怀疑。尽管如此，全球目前正在进行多项临床试验，以找到适合的答案。“Lynch疫苗试验”就是其中之一，旨在确定疫苗是否可以有效地用于预防非病原体形式的癌症。此外，研究人员还在研究其他几个重要的策略。 本章将讨论各种类型的CVs，它们假定的作用机制，与使用它们相关的药物不良反应，CVs的重要靶点，以及不同临床试验阶段的CVs。

1.引言

癌症疫苗（CV）的概念自20世纪50年代以来从一个假设演变成了一个真实性，它以其在对抗和管理包括手术、化疗、放疗和单克隆抗体（Abs）在内的多种癌症形式的现有方法上的日益巨大的潜力，吸引了癌症研究者的极大兴趣。这是因为，从概念上讲，它只需一次性或短时间内给予就能促进免疫力，就像目前针对细菌和病毒感染的疫苗接种计划一样，具有最小的破坏能力和在个体一生中加强癌症预防的能力。肿瘤学中免疫学的两个关键应用是免疫预防和免疫治疗。免疫预防使用免疫技术，主要是疫苗，来引发免疫反应，以防止宿主发展成癌症状况和肿瘤生长。免疫治疗涉及给予癌症患者的免疫程序，以努力根除已经存在的肿瘤细胞。免疫预防和免疫治疗的控制原则、实际应用和免疫学过程之间的对比已在许多癌症免疫预防研究中得到强调。疫苗是癌症预防策略之一。显然，用于对抗致癌病毒如乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒（HPV）的疫苗在预防初始感染方面非常成功，因此显著降低了由这些病毒引起的癌症发展的机会。然而，大多数恶性肿瘤缺乏传染性起源，因此需要考虑替代目标作为预防性疫苗的可行抗原。由于大多数肿瘤抗原由自身分子组成，对它们产生强烈的免疫反应，人们认为它们违反了耐受自身细胞的规则，并增加了发展自身免疫的可能性。因此，开发CVs的大多数尝试都集中在生产针对转移性癌症的疫苗上，因为对于这类癌症，与目标抗原选择相关的风险已经得到了充分管理。已经一致证明，Abs是传统癌症免疫治疗的基石，而不是细胞毒性T细胞。这是因为Abs在介导用于预防癌症发生的疫苗的持久效果方面更为重要。图1.1描绘了CVs可能针对的不同分子靶点，以对抗不同形式的癌症。在当今世界，通过使用疫苗可以预防和治疗肿瘤状况。现在有三类CVs，包括预防性、治疗性和个性化疫苗。虽然疫苗针对癌细胞，但预防性疫苗可以保护患者免受致癌病毒或与癌症密切相关的病毒的侵害。尽管治疗性疫苗用于治疗患有不同形式癌症的持续状况的人，但包括HPV疫苗在内的预防性疫苗主要设计用于避免癌症类型的发生，并已发现在预防它们的传播方面也有效。FDA目前已在美国批准了三种治疗性疫苗和四种预防性疫苗的使用。

图 1.1 癌症疫苗主要针对的不同途径。

本章将详细描述针对多种癌症的不同类别疫苗，并重点关注这些疫苗的目标机制。此外，还将讨论最近批准的疫苗以及针对这些疫苗的各种临床前和临床试验。本章还将探索简要的机制方法。此外，本章将讨论与这些疫苗及其实施相关的不良反应（ADRs）和挑战。图1.1展示了设计癌症疫苗（CV）时可以考虑的各种途径。抗原呈递细胞（APC）在识别和呈递肿瘤抗原方面发挥着关键作用。随后，它们迁移到淋巴结，在那里激活原始T细胞，启动不同的信号通路。Fas配体的激活导致穿孔素和颗粒酶的释放，促进记忆和效应T细胞从淋巴结移动到肿瘤部位。这些细胞针对肿瘤抗原并消除肿瘤细胞。淋巴结中的原始T细胞释放白细胞介素-2、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素-γ，它们对肿瘤细胞产生影响。这导致肿瘤细胞的凋亡或坏死，从而释放肿瘤抗原。APC在区分和呈递细胞表面的肿瘤抗原方面发挥着关键作用。CVs的机制主要围绕肿瘤抗原的识别。在淋巴结中，原始T细胞在遇到APC时被重新激活。然后这些APC通过淋巴管迁移到外周淋巴结。

2.癌症疫苗类型

预防性、治疗性和个性化疫苗是抗癌疫苗可以被分类的三个类别。个性化疫苗由“目标”疫苗抗原组成，旨在实现特定结果。这种方法旨在增强免疫细胞反应，同时减少疫苗不遵从和不良反应的可能性，特别是在存在预先存在的严重疾病或其他状况的高风险个体中。治疗性疫苗用于治疗癌症患者，而预防性疫苗，如HPV疫苗，用于预防癌症的发生。

2.1.预防性癌症疫苗

抗癌疫苗的主要类别是预防性的，旨在阻止癌症在体内进一步发展。所有目前在临床试验中使用的经许可的预防性抗癌疫苗都集中在已知会导致癌症的致癌病毒上。2006年，HPV免疫疫苗之一的Gardasil最初获得了FDA的批准。建议用于9至26岁的女性，以预防最常见的女性癌症形式之一——宫颈癌的发生。这种疫苗还被提议有效地预防几种其他HPV相关疾病，如阴道、外阴、肛门和口腔癌症。Gardasil针对特定的HPV亚型（6、11、16和18），这些亚型约占全球宫颈癌发生的70%。与针对许多HPV介导癌症有效的Sipuleucel-T疫苗不同，HPV疫苗主要依赖于诱导免疫反应以预防HPV的初次感染。根据第三阶段临床研究的数据，接种了3剂HPV疫苗的女性在超过90%的HPV 16或18型引起的感染中受到保护。尽管疫苗不能提供对所有情况的完全保护，但宫颈筛查仍然是识别和诊断宫颈癌的重要手段。此外，由于HPV疫苗最近才在临床环境中提供，关于其长期效果和安全性的问题，以及男性是否也应该接种的争议尚未完全解决。美国疾病控制和预防中心（CDC）最近推荐将Gardasil加入免疫接种计划。另一种预防性疫苗是乙型肝炎病毒（HBV）注射，它提供针对乙型肝炎病毒引起的慢性感染的保护。这种病毒显著增加了肝细胞癌（HCC），一种常见的肝癌形式的风险。与HPV疫苗类似，HBV疫苗通过触发抗体反应来预防初始HBV感染。目前世界上许多国家都将HBV疫苗纳入其儿童或青少年疫苗接种计划。研究表明，HBV疫苗的3剂接种可以显著降低慢性HBV感染的发生率，特别是在风险较高的个体中。

2.2.治疗性癌症疫苗

我们对免疫反应及其在肿瘤学中的作用的理解迅速进步，为利用患者免疫系统的训练目标、攻击和消除癌细胞的治疗性疫苗创造了机会。这种创新的疫苗方法涉及激活和适当功能的T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APCs），包括树突状细胞（DCs）。在细胞介导防御的背景下，CD4+ T淋巴细胞分泌细胞因子，刺激CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），也称为CTLs，攻击癌细胞。免疫反应可以针对两种不同类型的肿瘤抗原：肿瘤特异性抗原（TSAs）和肿瘤相关抗原（TAAs）。TSAs是仅在肿瘤细胞上发现的抗原，而TAAs是在宿主的肿瘤细胞和正常细胞上广泛表达的抗原。与TAAs相比，TSAs的优势在于它们是针对特定肿瘤定制的，并且通常能引发更强的免疫反应。然而，TSAs极其罕见，它们在特定肿瘤中的识别通常是开发专门针对TSAs的抗癌疫苗的主要障碍。另一方面，TAAs出现的频率更高，尽管通常比TSAs引起的免疫反应要小。针对TAAs的抗癌疫苗可能会引起自身免疫反应。当GM-CSF作为辅助共刺激剂给药时，DCs通过PBMC的帮助吸收PAP，并将其转化为细胞表面的MHC主要组织相容性复合体。这使得DCs能被特定的CTLs识别。这些特定的CTLs可以繁殖，创建一个对PAP有抵抗力的CTLs库，在自我激活后。患者随后接受由这些CTLs制成的sipuleucel-T疫苗。每种疫苗都是针对患者的自体疫苗，提供了防止HLA形成不匹配的关键好处，从而避免了与组织移植相关的重大问题。尽管两组之间肿瘤生长的时间没有明显变化，但第三阶段随机对照试验（IMPACT）已成功证明，接受sipuleucel-T治疗的m-CRPC参与者的生存率高于安慰剂对照组。

2.3.个性化癌症疫苗

在疫苗方面，个性化指的是针对疫苗抗原的目标，以实现在增加免疫细胞反应和减少高风险患者不良事件（AEs）的可能性方面的最佳结果。在免疫目标的背景下，个性化旨在实现改善的结果。疫苗的个性化可以与个体水平相关，其中理解基因分型-x的存在以及单倍群-y可能会阻碍保护性免疫的发展或表明对严重不良反应的更高风险。研究免疫遗传多态性如何影响先天免疫系统、细胞介导反应和由先天系统介导的抗体反应对疫苗接种的多样性的科学被称为疫苗组学（图1.2）。如图1.2所示，对T细胞及其在HLA系统内识别致病性抗原（肽）的能力进行全面研究，激发了个性化疫苗的概念。这些个性化疫苗是通过利用患者自己的免疫细胞制成的，然后在实验室环境中暴露于癌细胞的内容。一旦准备就绪，疫苗通过注射给药以刺激更强大的免疫反应。一旦实现T细胞启动，个性化抗癌疫苗的生产就变得可行。在淋巴结中，癌细胞、死亡细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、IFN-gamma和IL-2在T细胞迁移过程中存在并释放。这种IFN-gamma和IL-2与癌细胞的结合导致它们的破坏。T细胞启动和迁移的过程在淋巴结中观察到。个性化疫苗通过捕获抗原靶向INF-gamma和TNF-alpha途径。

图 1.2 个性化抗癌疫苗的重要分子靶标。

人类基因组计划和全球Hap-Map的初始阶段已经成功完成，这促进了疫苗组学和个性化疫苗研究的进步。对生物制剂（如疫苗）的免疫反应可能因关键免疫反应基因的多态性而异的理解最近已经出现。因此，我们预计免疫和不良反应疫苗可以预测、测量并用于指导临床实践，导致更有效和针对性的疫苗开发过程。为了实现这一点，需要一个充满表型-基因型数据的验证数据库、负担得起且准确的测序技术，以及用于数据评估和解释的生物信息学和统计工具。个性化疫苗领域主要由对改善患者层面结果（如免疫原性、降低副作用风险和节省成本）的渴望驱动，尽管它依赖于实验室方法。对T细胞如何在人类白细胞抗原（HLA）系统中检测有害肽的理解对个性化治疗的概念产生了重大影响。图1.2提供了个性化CVs工作机制的简要概述。人类基因组由大约1000个人类白细胞抗原-A或B等位基因组成，导致等位基因变异，为人类白细胞抗原复合体的复杂性做出贡献，这是最多态性的基因组。HLA区域被认为对疫苗接种的免疫反应范围和对病原体的遗传易感性有重大影响。例如，当前的（非个性化的）MMR疫苗受到多种因素的限制，包括母体Abs的干扰、疫苗失败以及无法向免疫受损个体接种疫苗。正在进行广泛的研究以支持开发新疫苗以克服这些限制。一个潜在的解决方案是使用由蛋白质或肽组成的定制疫苗。事实上，来自世界各地的研究人员已经鉴定出13个免疫原性麻疹肽，这些肽可以用于开发第二代疫苗。这些肽被选为克服HLA多态性带来的挑战。此外，研究表明，麻疹肽在体外对个体进行给药时是免疫原性的。

3.癌症疫苗的作用机制

用于癌症的疫苗展示了激活免疫反应信号传导途径的抗肿瘤生成效应，包括针对干扰素相关信号传导途径、TLRs、NF-κB和NLRP3。

3.1.针对IFN相关信号传导途径

文献支持任何具有显著IFN介导免疫调节的细胞因子都具有抗肿瘤特性。干扰素（IFN）途径在人类免疫反应中扮演着关键角色。在疾病爆发后，身体启动了一系列复杂的自然和适应性免疫反应的调节机制，旨在对抗感染。产生干扰素（IFN），这种多效性细胞因子，是对病毒入侵的多种反应之一。IFN基因诱导增加了细胞对病毒感染的抵抗力，并可能影响细胞分裂。IFN被用于治疗多发性硬化症、多种癌症、乙型和丙型肝炎以及单纯疱疹感染等。在IFN研究中，我们提供了一系列产品，包括酪氨酸激酶-2（Tyk-2）和IFNR-1亚基、JAK1和IFNR2。JAK1和JAK2分别与IFN-R1和IFN-R2亚基相关。配体结合后，1型和2型受体激活导致受体亚基重组和二聚化，通过自磷酸化激活相关的JAKs，并进一步激活STAT蛋白。在被磷酸化后，激活的STAT组装成同二聚体并转移到细胞核，启动IFN刺激的基因转录。由STAT1、STAT2和IRF9组成的ISGF3复合体也可以由1型IFN形成。ISGF-3（ISG因子-3）复合体是另一个被1型IFN显著激活的转录复合体。ISGF3复合体结合ISREs，进一步刺激其启动子中包含ISREs的IFN刺激基因的转录。IFN-γ与IFN-γ受体结合，导致STAT1在Tyr-701位置发生酪氨酸磷酸化。这种Tyr701的磷酸化导致STAT1同二聚体的形成，然后转移到细胞核并结合GAS元件。还表明IFN信号控制MAPK途径。激活的JAKs磷酸化鸟嘌呤核苷酸交换因子Vav，导致下游的Rac1激活。Rac1进一步被MEKK1（MAP3K1）激活，该因子磷酸化MAP2K3和MAP2K6，最终导致p38MAPK（MAPK14）的磷酸化。此外，PI3K通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，即m-TOR，刺激翻译过程。

3.2.针对TLR相关信号传导途径

这种模式识别受体（PRR）也与疫苗用于抗癌治疗的典型策略有关：TLR靶向。根据Mesa等人的研究，VSSP激活DCs上的4型Toll样受体（TLR），有效地引发T1细胞介导的免疫反应。在这项研究中，VSSP还在脂多糖（LPS）反应低下的小鼠中激活DCs，表明其他VSSP成分也可能促进免疫。此外，VSSP执行与LPS类似的功能，同时比MPL-A更安全，对人类的影响更好。因此，使用VSSP作为DC激活剂可能是实用的。VSSP增强免疫反应的能力表明，它可以作为疫苗中的添加剂。根据Torréns等人的研究，HPV 16型的E-7癌蛋白和VSSP疫苗已被证明可以保护小鼠免受肿瘤形成，诱导现有肿瘤的缩小，并激活CD8+ T淋巴细胞。ERK途径被认为是阳离子脂质DOTAP（1,2-二油酰-3-三甲基铵丙烷）作为增强剂并刺激DCs的机制。当用作疫苗佐剂时，与HPV-16 E7衍生肽结合的最高剂量的DOTAP阻止了TC-1肿瘤的发展。与S-DOTAP相比，R-DOTAP被认为是更有效的辅料，用于刺激CD8+ T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）以对抗癌症。肿瘤回归是（R）-DOTAP佐剂机制的最终结果，该机制针对TLR7和TLR9产生Myd88依赖的1型IFN。张等人还鉴定了一组类似于阳离子脂质的物质。他们发现，具有12碳尾的C-1脂质纳米颗粒（LNP）有效地将编码抗原的信使核糖核酸（mRNA）传递给DCs。C-1 LNP在传递信使RNA时被DCs上的TLR-4刺激，诱导免疫反应。

3.3.针对NF-κB（核因子κB）相关信号传导途径

上游IκB激酶IKK、抑制剂IκB和二聚体转录因子NF-κB/Rel构成了NF-κB信号传导途径。IκB被激活的IKK磷酸化，被IκB降解，随后NF-κB转移到细胞核以调节基因表达。这个信号系统与恶性肿瘤和炎症密切相关。此外，特定纳米形式的添加剂在癌症疫苗中的作用与这个信号传导途径有关。这个途径与激活CCR7、促进DC成熟和DC摄取LDH有关。LDH纳米材料，如纳米颗粒（NPs）或纳米片，用作CVs中的佐剂，显著阻碍肿瘤生长。Chattopadhyay等人设计的NPs用于将肿瘤溶解物传递给巨噬细胞。随后，TNF被释放，激活NF-κB信号传导途径，并在体外和体内产生抗肿瘤效应。这种佐剂在其他肿瘤模型中的应用可能在未来的研究中被探索。苏等人开发了一种使用超分子抗原表位共轭肽（称为ECPs）的共组装水凝胶疫苗，这些肽靶向CD8或CD4 T细胞受体（TCRs）。共组装肽水凝胶疫苗在E.G7-OVA肿瘤模型中显示出更强的抗癌影响，因为它有效地激活了DCs中的MyD88依赖的NF-κB信号传导途径。

3.4.治疗性疫苗的作用机制

由于与过继T细胞转移相比效率不高，癌症疫苗（CVs）的功效一直被忽视。然而，观察到肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的治疗有效性受到移植T淋巴细胞的表位敏感性的影响，有时发现TILs数量增加。近期研究表明，TILs通常针对新抗原而非大多数针对非病毒恶性肿瘤的治疗性疫苗所针对的常见抗原。实际上，针对黑素细胞分化抗原的持续CTL克隆在诱导患者黑色素瘤显著消退方面是不足够的。针对免疫原性CD-4+ Th和CD-8+ CTL同源体反映新抗原的个性化免疫接种可能有很强的潜力改善症状，如SLP疫苗在实验动物中所证明的。通过创新方法快速评估癌症外显子序列，可以解决定制疫苗生产带来的新的物流和监管挑战。不显著重组癌症微环境就要求癌症疫苗的有效性是不合理的。有必要建立一个工作机制，使疫苗能够有效激活血液中的效应T细胞和记忆T细胞群体，并且这些细胞迁移到癌症区域并参与肿瘤抑制活动。因此，需要额外的干预措施。例如，针对具有类似沙利度胺和其他已知能减少免疫抑制性Treg和/或MDSC群体的常见化疗药物，而不影响效应和记忆T细胞数量。值得注意的是，这种消耗为免疫疗法创造了一个理想的环境，如同时进行的治疗性疫苗接种，以取得更好的结果。化疗免疫疗法增强肿瘤根除的另一种方式是通过顺铂减少癌性或肿瘤细胞的凋亡能力，这是由疫苗诱导的肿瘤内T细胞释放的。在治疗性免疫接种中加入检查点阻断药物是另一种可行的联合疗法选择，并在临床前模型中显示出有希望的结果。图1.3简要概述了治疗性CVs通过影响肿瘤微环境（TME）增强免疫力的机制。图1.3显示了疫苗给药的途径和免疫细胞的迁移，这可以通过皮下（S.C.）给药或分发到富含DC的淋巴结来实现。这些方法已被证明非常有效。除了电穿孔，肌肉内注射也已成功用于传递DNA疫苗。治疗性疫苗采用复杂的疫苗配方，将目标抗原传递给DCs并刺激它们的活性。这导致CD4+和CD8+ T细胞的激活。为了产生和维持CD8+记忆细胞，以及实现最强大和最持久的免疫反应，需要效应CD8+ T细胞的活性。载有抗原的DCs通过传入淋巴被运送到淋巴结，在那里它们激活淋巴细胞。经过启动和激活的T淋巴细胞通过血液、胸导管和传出淋巴等途径到达肿瘤组织。在黑色素瘤的背景下，像Tregs和MDSCs这样的免疫抑制细胞，以及肿瘤细胞产生的IDO、巨噬细胞和免疫抑制性趋化因子，阻碍了T细胞的运动和增长。克服这些敌对因素对于T细胞免疫接种的有效性至关重要。

图 1.3 通常展示的治疗性癌症疫苗的主要作用机制。

3.5.个性化新抗原肽疫苗

CD8+细胞毒性T细胞（Tc细胞）在抗肿瘤免疫中的功能已经得到了广泛的研究。然而，近期研究强调了CD4+ Th细胞的不足，这阻碍了CTL的反应，并强调了它们的重要作用。通过CD40-CD40L相互作用，CD4+ Th细胞可以激活DCs并增强对CTLs的抗原呈递，使其更有效。与它们通常通过细胞因子产生在免疫反应中的作用不同，CD4+ T细胞表现出细胞毒性特征，即使在没有MHC-I限制的CD8+ T细胞反应的情况下，也能直接消除肿瘤。有趣的是，已经有人提出CD4+ T细胞在小鼠中检测到大量免疫刺激性突变组，强调了在抗肿瘤免疫中纳入CD4+ T细胞反应的重要性，特别是在个性化新抗原疫苗的背景下。值得注意的是，近期关于新抗原疫苗的临床研究也观察到了显著的CD4+ T细胞反应，使用MHC-1结合预测方法。与合成长肽（SLPs）相比，短肽被发现能更快速地激活CD8+ T淋巴细胞，因为它们可以在疫苗接种后直接呈现在MHC-I分子上，绕过细胞摄取和内部处理阶段。然而，短肽与SLPs相比更高的信号转导效率只有在免疫接种后的早期阶段观察到，因为SLPs的穿透能力（在图1.4中解释）导致随着时间的推移这种趋势的逆转。这表明，在单个APC（抗原呈递细胞）上传递双重标记而不是两个独立的APC提供了一个更优的方法来发展抗肿瘤免疫。

如图1.4所示，经典的抗原呈递途径包括MHC类I分子，它们向CD8+淋巴细胞呈递内源性抗原，以及MHC类II分子，它们向CD4+ T细胞呈递外源性抗原。在这个过程中，从患者那里获得健康组织基因组、参考基因组和肿瘤基因组等基因组变体。从这些基因组衍生的短肽被用来刺激特异性识别抗原的CD8+ T细胞。这些肽在注射后直接与附近DCs表达的MHC类I分子结合，形成MHC类I-肽复合物。MHC分子装载来自癌细胞RNA转录的新抗原肽。新抗原肽与MHC类I分子结合，T细胞可以通过交叉呈递被激活，导致各种细胞和体液反应。这种个性化新抗原肽疫苗在抗癌免疫反应中发挥着关键作用。

图 1.4 个性化新抗原肽疫苗最常见的工作流程。

交叉呈递使CD8+ T细胞能够通过DCs激活，通过将外来抗原与MHC类I分子结合。T细胞可以通过交叉呈递以多种方式被刺激，这协调了不同的细胞和体液反应，促进了抗肿瘤免疫反应的发展。注射后，短肽产生直接与局部DCs表达的MHC-I分子结合的MHC类I肽复合物，从而刺激特异性识别抗原的CD8+ T淋巴细胞。虽然在成熟DCs表面观察到MHC类I-肽复合物，但它们表现出持续的波动。24小时后，大多数MHC类I-肽复合物在成熟DCs的细胞表面很少被检测到，而形成了MHC类II-肽复合物。为了及时清除异常组织细胞和病原体，MHC-I分子不断呈递来自细胞质的配体，包括新合成的错误折叠蛋白或病毒蛋白。因此，短肽疫苗有有限的抗原呈递窗口，这被认为是其显著功效的贡献因素。然而，SLP MHC-I分子已被证明可以持续至少3天的抗原呈递，并引发更强的抗肿瘤反应。进一步的研究表明，需要细胞内内吞和处理以释放MHC-I配体的抗原（如SLPs）可以在DCs内储存数天。这确保了抗原的持续供应，并允许大量的细胞外MHC类I-肽相互作用，从而延长了DCs的抗原桥接。这些储存器官被描述为类似溶酶体的细胞器。

4.癌症疫苗使用中报告的常见不良反应

开发任何形式的癌症治疗疫苗的障碍既有财务性质的，也有科学性质的。与CVs使用相关的一个主要缺点是不良反应的普遍性。肿瘤细胞适应变化微环境的能力是肿瘤细胞的一个关键特征。免疫系统必须克服这些肿瘤细胞才能在体内生存和扩散，这些通常是公认的抗癌免疫疗法方法。TME富含免疫系统抑制剂，如Tregs，可能阻碍对抗癌疫苗的免疫反应。

疫苗接种后观察到的不良反应，特别是与表1.1中概述的疫苗缺点有关。一个主要关注点是因肿瘤相关抗原（TAAs）而潜在发展自身免疫。例如，接受黑色素瘤疫苗的个体报告经历了白癜风，这是一种以皮肤色素丧失斑块为特征的疾病。这被认为是由于疫苗在靶向TAAs时缺乏特异性的副作用。另一个重要问题是包含用于增强疫苗免疫作用的辅料。佐剂对疫苗效果至关重要，但在它们期望的影响和潜在有害影响之间必须保持微妙的平衡。目前，某些抗癌疫苗佐剂已获批准用于医疗用途，包括称为铝盐的明矾，以及称为MPL的单磷酸脂A型，它是以油包水乳液形式准备的，称为MF-59。当MPL和明矾结合时，被称为AS04。明矾和油包水乳液都向宿主免疫系统传递疫苗抗原，同时控制其释放。然而，它们也可能激活先天免疫系统，导致慢性炎症，可能加剧细胞介导的或全身性免疫反应。MPL由Toll样受体4（TLR-4）产生，这是一种PRR，能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和LPSs。AS04已被授权用作Cervarix和Fendrix的添加剂，这两种HBV疫苗（一种HPV疫苗）。

5.癌症疫苗的重要抗原靶标

预防策略有几个层面。通常，一级预防专注于预防疾病的发生，可能涉及筛查健康个体。它还专注于预防继发性癌症的复发，如对侧乳腺癌，或早期发现和治疗非恶性的初始癌症。最后，三级预防涉及管理治疗后的患者，以防止疾病复发。根据疫苗接种的阶段，目标抗原会有所变化。因此，可以看到针对所有预防水平的癌症预防疫苗（CPV）的众多临床试验。表1.2列出了针对不同类型癌症疫苗的不同目标抗原在不同临床测试中的情况。

5.1.肿瘤相关抗原（TAAs）

TAAs是一类在癌细胞中或多或少频繁产生或在组织分化中发挥作用的抗原形式，如Muc-1。通常在生殖细胞中表达的癌症-睾丸抗原（CTAs），包括胎儿细胞、卵巢、睾丸和合体滋养层细胞，也属于这一类。它们在其他健康组织中的表达极少。由于生殖细胞缺乏HLA-I分子，并在各种肿瘤形式中异位产生，免疫系统将这些抗原识别为外来物质。

5.2.癌症-睾丸抗原

疫苗最常针对的黑色素瘤蛋白家族之一是CTA。一种名为NY-ESO-one的肽段作为黑色素瘤的抗原。PRAME与其他恶性肿瘤一样，在卵巢、恶性黑色素瘤、骨髓增生异常综合征和各种骨肉瘤中高度表达。在非小细胞肺癌和转移性黑色素瘤患者中，重组PRAME蛋白与免疫刺激剂AS15联合使用，产生相关的抗体和CD-4+免疫反应。由于其在自发体液免疫反应中表现出的显著性，NY-ESO-one，一种在精子细胞和胎盘细胞中表达有限且在多种恶性肿瘤中重新表达的组分，被广泛用于各种癌症免疫治疗策略。几项对照试验已证明这种疫苗能产生特定的CD-4+和CD-8+反应。

5.3.肿瘤特异性抗原（TSAs）及相关新抗原

由于下一代测序技术，即NGS技术的发展，以及分子生物学的整体进步，个性化医疗的兴趣正在迅速上升。个性化新抗原疫苗方法的标准方法包括获得基因分型。下一步是通过为每个患者特别设计的计算机模型评估或预测新抗原，同时考虑他们的HLA单倍型。可以开发针对高度特异性于恶性肿瘤的新抗原或新表位的个性化疫苗。新抗原在早期癌前病变中出现的可能性支持了预防性疫苗的可能性，这些癌前病变可能发展成肿瘤，尽管它们在癌前病变中的出现数量比在恶性肿瘤中少。

6.临床试验不同阶段的癌症疫苗

与任何形式的癌症疫苗相关的主要挑战是其高昂的成本，使其对国家卫生服务来说无法负担。此外，临床试验仅显示了在生存率上的微小改善，与安慰剂相比平均延长了大约四个月。这种有限的好处可能归因于在人类试验中未被识别的预测因素。Provenge的制造商Dendreon被迫申请第11章破产，疫苗此后被valeant制药公司收购。STAND随机第2阶段试验在24个月内评估了各种反应，包括体液和细胞反应，证明了Provenge在刺激前列腺癌（PC）患者的强烈免疫反应方面的有效性。然而，目前关于治疗的整体有效性的数据不足，使得sipuleucel-T奥德赛成为一个正在进行的工作。表1.3提供了不同阶段临床试验中针对不同类型癌症的CVs的概述，其中大多数仍处于最初的招募阶段。

7.结论

建立预防性癌症疫苗（CVs）的道路充满了障碍。主要障碍包括癌细胞对免疫系统的抑制作用。然而，研究人员正试图利用几种佐剂来解决这一问题。此外，由于癌细胞是从个体自身的体细胞发展而来，它们常常被免疫细胞忽视。此外，某些形式的癌症治疗可能会削弱个体的免疫系统，限制疫苗的有效性。尽管存在这些挑战，一些研究者认为，用疫苗治疗和管理不同类型的癌症可能对小肿瘤或早期癌症更有效。尽管与CVs的概念和策略相关的众多缺点，当前研究表明，接种这种方法可能对癌症预防是可行的。在动物模型中的成功为这一领域的临床发展提供了一个有希望的模型。FDA最近批准了三种治疗性疫苗和四种预防性疫苗在美国使用。临床试验对于进一步理解癌症免疫疗法至关重要，无论是在治疗还是预防背景下。研究人员目前正在测试多种癌症的免疫接种，特别是基于NY-ESO-1的结肠癌（CC）免疫接种，以及MUC1、CEA和鸟苷酸环化酶C。医生可以为转移性前列腺癌（PC）患者接种sipuleucel-T疫苗。最近的进步促进了各种类型CVs的发展。本章讨论的许多策略似乎对未来的进展是可行的，并且可能从最近和改进的工程解决方案中获得额外的洞见，这些解决方案结合了不同的方法。例如，针对并增强宿主对预防性抗癌疫苗的适应性免疫系统反应对于成功实施有效的预防性癌症疫苗至关重要。因此，有显著的潜力和乐观态度认为，将开发出更多类型的此类疫苗，并在不久的将来广泛实施以预防各种形式的癌症。

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