Gut丨虞先濬/施思团队揭示胰腺癌PARP抑制剂合成致死新靶点
以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂在携带胚系或体系BRCA1/2基因突变的同源重组 （HR） 缺陷肿瘤中，展现出了卓越的合成致死活性。美国FDA虽已批准奥拉帕利用于携带胚系BRCA突变的晚期转移性胰腺导管腺癌患者的维持治疗，但BRCA1/2基因突变在胰腺癌中的发生率较低 （不足10%） ，可应用人群较少。鉴于此，开发全新策略来拓展PARP抑制剂在胰腺癌患者群体中的适用范围，已成为一项重大临床诉求。
DNA双链断裂 （DSBs） 的修复以及有丝分裂进程的正常推进，对于维持基因组稳定性而言至关重要。DSBs可通过非同源末端连接 （NHEJ） 和同源重组这两种途径进行修复。尽管在细胞周期的G1期，同源重组受到抑制，但在S期和G2期，这两种修复途径都会被激活。在S期和G2期，细胞究竟优先选择非同源末端连接还是同源重组，其潜在机制至今仍未明晰。而这两种DNA损伤修复途径对DSBs的竞争状况，对肿瘤细胞的命运有着关键影响。同样，有丝分裂进程也是决定肿瘤细胞命运的关键因素之一。
近日，复旦大学附属肿瘤医院 虞先濬/施思 团队在 GUT 杂志发表了题为 TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality 的研究文章。该文章指出， TPX2是一个具有独特功能的PARP抑制剂合成致死靶点，它能够对DNA损伤修复应答和有丝分裂进展进行调控 。
研究团队通过对比奥拉帕利抵抗和敏感的胰腺癌患者来源异种移植物 （PDX） 模型的RNA-seq结果，发现TPX2在奥拉帕利敏感的胰腺癌患者来源异种移植物 （PDX） 模型中呈现出下调状态。同时，在患者来源类器官 （PDO） 和PDX模型中，研究证实了抑制TPX2能够增强胰腺癌对奥拉帕利的敏感性。此外，研究还发现靶向TPX2可诱导“BRCAness”表型，破坏有丝分裂进程，进而使胰腺癌细胞对奥拉帕利更加敏感。不仅如此，该研究表明，在抑制TPX2表达的情况下，PARP抑制剂和吉西他滨联合使用能产生较好的治疗效果，这无疑为TPX2低表达的胰腺癌患者提供了一种全新的治疗策略。
从机制层面来看，TPX2以依赖细胞周期的方式发挥作用。在S/G2期和M期，TPX2的S634位点会发生磷酸化。在S/G2期，磷酸化的TPX2能够招募BRCA1至DSBs，这有利于同源重组 （HR） 的进行，而未磷酸化的TPX2则与53BP1相互作用，促进非同源末端连接 （NHEJ） 。TPX2的磷酸化程度决定了细胞在S/G2期DNA损伤修复通路的选择。在M期，TPX2的磷酸化可增强Aurora A活性，这对于维持有丝分裂进程和染色体稳定性是不可或缺的。因此，靶向TPX2的磷酸化能够促进胰腺癌PARP抑制剂的合成致死性。针对这一位点，该团队成功研发了一种细胞穿透肽，它能够靶向TPX2在S634位点的磷酸化，破坏同源重组和有丝分裂进程，从而有效提高胰腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。
这项研究凸显了TPX2在控制DNA DSBs修复途径选择和有丝分裂进展方面的重要功能意义，为拓展PARP抑制剂的适用范围开辟了一条崭新的策略路径。
原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332782
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