Cell Metab | 吕志民团队揭示哺乳动物细胞乳酰辅酶A合成酶促进组蛋白乳酸化及肿瘤免疫逃逸
乳酸作为糖酵解路径的一种关键代谢物，早前常被看作细胞无氧呼吸的代谢废物。近年来研究表明，乳酸可作为能源物质、信号分子、糖异生底物等在细胞代谢中发挥重要作用。此外，乳酸还具备一项重要功能，即它能进一步转化为乳酰辅酶A （Lactyl-CoA） ，并作为蛋白质乳酸化过程中的乳酰供体，参与细胞信号传导。然而，哺乳动物中的乳酰辅酶A合成酶尚未被发现，且细胞中乳酰辅酶A的含量远低于其他酰基辅酶A。在众多酰基辅酶A存在的情况下，乳酰辅酶A的合成及其参与蛋白质赖氨酸乳酸化修饰的机制仍不明确。在肿瘤细胞中，致癌信号如何调控组蛋白乳酸化及其下游相关基因转录，仍是亟待探索的领域。
2024年11月18日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的 吕志民 教授团队与Rice University 陶一之 团队合作，在 Cell Metabolism 期刊上发表了题为 ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion 的研究论文。该研究 首次发现了哺乳动物细胞中的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2，能够将LDHA产生的乳酸直接转化为乳酰辅酶A。当表皮生长因子（EGF）激活EGFR通路时，ERK磷酸化介导的ACSS2核转位促进了LDHA/ACSS2/KAT2A复合物的形成，该复合物作为乳酰转移酶，促进了组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。
EGFR的激活驱动KAT2A与基因启动子区域结合，并诱导肿瘤细胞中组蛋白H3的乳酸化。KAT2A与乳酰辅酶A的晶体结构 （分辨率为2.37 Å，PDB: 8E6O） 揭示了乳酰辅酶A位于KAT2A底物结合口袋内，乳酸基团指向由Loop 3和Loop 2构成的腔体末端，其中KAT2A R533位点与乳酸基团的-OH基团形成氢键。定点突变实验表明，KAT2A R533位点在乳酰辅酶A对乙酰辅酶A的选择性结合中起着关键作用。KAT2A作为乳酰转移酶，能将乳酰基团转移到组蛋白H3的K14和K18位点，且修饰频率最高的区域位于基因的转录起始位点附近。此外，ACSS2在S267位点被ERK磷酸化后会转移到细胞核内，与KAT2A形成复合物。ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，结合乳酸并将其与CoA转化为乳酰辅酶A。在基因启动子区域，ACSS2所生成的乳酰辅酶A有效弥补了细胞核内乳酰辅酶A的不足，使KAT2A能够在如Wnt和NF-κB信号通路的关键基因启动子区域对组蛋白H3的K14和K18进行乳酸化修饰。ACSS2/KAT2A介导的组蛋白乳酸化及其对CTNNB1、WNT2、NFKB2和CD274等基因的表达促进了胶质瘤细胞的增殖、免疫逃逸和脑肿瘤的生长。重要的是，在EGF刺激下，LDHA与ACSS2和KAT2A形成复合物。这一发现表明，LDHA在细胞核内产生的乳酸能够被ACSS2直接转化为乳酰辅酶A，进而被KAT2A用于介导组蛋白的乳酸化。这也说明当KAT2A与不同的复合物结合时，不仅能够催化组蛋白的乙酰化和琥珀酰化等修饰，还能发挥组蛋白乳酸化转移酶的功能。
综上所述， ACSS2是一种新型乳酰辅酶A合成酶，它与LDHA/KAT2A协同作用，作为组蛋白乳酰转移酶，调控肿瘤进展关键基因的表达。这些发现强调了ACSS2和KAT2A在细胞活动中的多功能性，以及ACSS2-KAT2A在表观遗传调控中的新功能 。这一研究不仅深化了对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。
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