子宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，与高危型人乳头瘤病毒 （high-risk human papillomavirus, HR-HPV） 感染密切相关。HR-HPV进入子宫颈上皮细胞后，病毒DNA与宿主基因组整合后引发鳞状上皮内病变 （squamous intraepithelial lesions, SIL） ，经历低级别 （LSIL） 和高级别 （HSIL） 病变阶段，最终进展为子宫颈癌。其中约61% LSIL和28% HSIL可以发生自然逆转、甚至消退。但是，由于 对子宫颈癌前病变转归机制尚不清楚 ，临床被迫采取宫颈锥切等治疗方法，阻断病变进展，由此造成过度治疗问题突出，引发不孕、流产、早产、宫颈机能不全及剖宫产率增加等不良后果。
冯定庆/凌斌团队研究发现 （ Neoplasia , 2021） ，HR-HPV致癌蛋白E6/E7可以重启胚胎时期干细胞分子Piwil2表达，诱导子宫颈上皮细胞重编程形成肿瘤起始细胞 （tumor-initiating cells, TICs） ，导致SIL发生。研究证实，TICs既可以维持干性特征，具备致瘤性，也可以分化为正常组织细胞或发生细胞分化诱导的细胞死亡 （DICD） 。 因此，TICs的干性状态决定子宫颈癌前病变的转归方向。
近日， 冯定庆/凌斌/梁静 团队 （第一作者为李跃波博士） 在 Advanced Science 发表 PIWIL2/PDK1 Axis Promotes the Progression of Cervical Epithelial Lesions via Metabolic Reprogramming to Maintain Tumor-Initiating Cell Stemness 文章， 揭示了PIWIL2在启动细胞重编程导致SIL发生的同时，还通过上调PDK1表达，启动细胞代谢重编程维持TIC的干性，从而促进子宫颈癌前病变的进展，导致子宫颈癌发生。
该团队通过对不同级别的子宫颈癌前病变和癌临床样本的生物信息学及免疫组化分析，发现PDK1表达与病变程度及预后密切相关。采用原代人子宫颈上皮基底层细胞 （HCBC） 、HaCaT及宫颈癌细胞系，建立细胞模型；利用非靶代谢组学、Seahorse检测及动物实验等，证实Piwil2通过上调PDK1启动细胞代谢重编程，维持TICs干性特征及致瘤性；靶向抑制PDK1，则有效阻断病变进展。
在机制上，该团队研究发现，Piwil2介导细胞重编程过程中Lin28上调，经Lin28/let-7轴上调PDK1表达；细胞发生代谢重编程后，激活PI3K/AKT/mTOR通路，提高S6K和eIF4B磷酸化水平，促进转录因子OCT4、SOX2、KLF4、C-MYC表达，从而维持TICs干性特征。
综上所述，这项工作发现HR-HPV重启Piwil2分子后，诱导细胞重编程形成TICs，同步启动细胞代谢重编程维持TICs干性，揭示了子宫颈癌前病变转归的调控机制，从而为临床子宫颈病变的精准防治提供参考。
原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202410756
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