免疫治疗新指标：增殖性调节性T细胞（Treg）疗效预测
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导语： 近期，一项新的研究为我们揭示了调节性T细胞（Treg）在预测免疫治疗疗效中的重要作用，特别是在鼻咽癌治疗中，这一发现可能改变未来的治疗策略。
2024年10月23日， Signal Transduction and Targeted Therapy 发表了一篇题为“Systemic longitudinal immune profiling identifies proliferating Treg cells as predictors of immunotherapy benefit”的研究文章，通过深入分析免疫治疗前后的免疫细胞变化，探索能够预测免疫治疗反应的生物标志物。该研究特别聚焦于调节性T细胞（Treg）的增殖状态，以期为免疫治疗的有效性提供新的预测指标，并为个性化医疗提供科学依据，希望能够提高免疫治疗的精准度，从而改善患者的治疗结果和生活质量。
研究背景
过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现彻底改变了癌症治疗的格局。然而，实体瘤患者对ICI的治疗反应率有限，仅为20-30%，加之潜在的免疫治疗相关毒性和相对较高的成本，凸显了选择最佳患者群体进行ICI治疗的关键需求。关于生物标志物，目前只有少数如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性等应用于临床实践，且在不同类型的癌症中的预测价值并不一致。
外周血单个核细胞（PBMC）样本由于其微创性和临床可行性，被认为是生物标志物开发的理想来源，可以动态监测肿瘤演变和治疗反应。虽然外周血中的免疫细胞组成与肿瘤微环境（TME）中的不同，但先前的研究表明，在外周血中识别的免疫亚群也可以在TME中检测到，且肿瘤中免疫亚群的某些分子表达与匹配血液中的表达相关联，这使得使用PBMC样本进行生物标志物发现成为可能。
高维质量细胞检测技术（CyTOF）是一种单细胞分析技术，用于生物标志物研究，能够同时测量超过40个细胞标记物，具有更高的灵敏度和更低的检测重叠及背景染色，相比传统的流式细胞术有显著优势。
Ⅲ期CONTINUUM试验首次表明，在局部晚期NPC患者中，抗PD-1治疗加入化疗放疗（CRT）中可以改善无事件生存期（EFS）。利用随机设置的优势，CONTINUUM试验确保了严格的样本收集，提供了包括连续PBMC样本和基线原发肿瘤组织样本在内的高质量数据集，用于全面的生物标志物分析。此外，在NPC的独立Ⅲ期DIPPER试验中确认了Ki67 + Tregs的预测价值。
研究设计
本研究基于Ⅲ期CONTINUUM试验（NCT03700476）和DIPPER试验（NCT03427827），旨在通过系统地分析免疫治疗前后的外周血单个核细胞（PBMC）样本，来识别能够预测免疫治疗疗效的生物标志物。研究者利用CyTOF对12对匹配的复发和非复发患者的PBMC样本进行了单细胞图谱分析，并结合监督式表征学习算法，识别出了与治疗结果相关的Ki67 + 增殖性调节性T细胞（Tregs）群体。进一步通过流式细胞术（ n =120）和多重免疫组化（mIHC）（ n =249）对这一Treg亚群的预测价值进行了验证。
研究结果
研究结果显示，Ki67 + Tregs在基线时的频率显著高于复发患者，并在治疗期间增加，而与非复发者相比。这些Ki67+ Tregs高表达激活和免疫抑制分子，包括FOXP3、CD38、HLA-DR、CD39和PD-1。通过流式细胞术的进一步验证确认了这一Treg亚群的预测价值。mIHC分析表明，肿瘤中的Ki67 + Tregs可以预测免疫治疗的益处，其中抗PD-1（aPD1）仅在基线Ki67 + Tregs水平低的患者中改善了无事件生存期（EFS）。这些发现在多中心Ⅲ期DIPPER试验（ n =262）和Ⅲ期OAK试验（针对NSCLC的抗PD-L1免疫治疗）中得到了进一步验证。
Ki67+ Treg细胞与免疫治疗效果相关
研究中，通过高维质量细胞测量技术（CyTOF）对12对匹配的复发和非复发患者的外周血单个核细胞（PBMC）样本进行了深入分析。分析结果显示，表达Ki67的调节性T细胞（Tregs）在复发患者的基线水平显著更高，并且在治疗过程中进一步增加（图3c）。这些Ki67 + Tregs高表达多种激活和免疫抑制分子，包括FOXP3、CD38、HLA-DR、CD39和PD-1，其丰度与治疗效果密切相关。通过流式细胞术对120个样本的进一步验证确认了Ki67 + Tregs的预测价值（图3e）。此外，发现在肿瘤微环境中，Ki67 + Tregs的存在同样可以预测免疫治疗的益处，其中抗PD-1治疗仅在基线Ki67 + Tregs水平低的患者中改善了无事件生存期（EFS）（图4d）。
图2 外周Ki67 + Treg细胞预测抗PD-1治疗后的疗效和疾病复发
图3 外周Ki67 + Treg细胞反映了肿瘤微环境中其对应物的丰度
治疗反应与Treg细胞动态变化
研究进一步探讨了治疗前后免疫细胞群体的动态变化。发现在治疗期间，CD8 + T细胞的数量经历了显著的下降，尤其是在接受抗PD-1和同步放化疗（aPD-1-CCRT）期间（图3h）。与此同时，Ki67 + Tregs在总T细胞群体中的比例在复发患者中增加更为显著，表明这一细胞群体可能与治疗失败有关。此外，还观察到，Ki67 + Tregs在肿瘤中的丰度与肿瘤微环境中的免疫抑制状态有关，其高表达与较差的治疗效果相关联（图5a, b）。
图4 瘤内Ki67+Treg细胞与免疫抑制肿瘤微环境相关
Ki67+ Treg细胞的预测价值与验证
为了验证Ki67 + Tregs的预测价值，我们在独立队列中进行了多重免疫组化（mIHC）分析。结果显示，Ki67 + Tregs在肿瘤中的丰度可以有效区分对免疫治疗有完全反应和无完全反应的患者（图6a, b）。此外，通过生存分析，我们发现在Ki67 + Treg水平低的患者中，添加抗PD-1治疗显著延长了无事件生存期（EFS），而在Ki67 + Treg水平高的患者中，这种益处并不明显（图6c, d）。这些结果在DIPPER试验中的独立队列得到了进一步的验证，进一步证实了Ki67 + Tregs作为预测免疫治疗反应的潜力。
图5 瘤内Ki67+Treg细胞预测抗PD-1治疗的疗效
总结讨论
本研究的结论强调了Ki67 + Treg频率在识别免疫治疗受益者中的预测价值，并可能指导个性化的治疗策略。这一发现不仅在鼻咽癌治疗中具有重要意义，也可能适用于其他类型的癌症。研究者指出，未来的研究需要在更多类型的癌症中验证Ki67+ Tregs的预测价值，并探索针对这一细胞亚群的治疗策略，以期提高免疫治疗的响应率和疗效。
HUANG SW, JIANG W, XU S, et al. Systemic longitudinal immune profiling identifies proliferating Treg cells as predictors of immunotherapy benefit: biomarker analysis from the phase 3 CONTINUUM and DIPPER trials[J]. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9(1): 285. Published 2024 Oct 23. DOI:10.1038/s41392-024-01988-w.
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