揭秘癌症中的ROS:从捣蛋分子到治疗明星的奇妙旅程
氧化还原稳态的失衡是各种人类疾病的根源之一, 特别是ROS(活性氧)水平的异常升高,被证实对肿瘤的发生与发展具有关键推动作用。鉴于此,科学家们将通过调节ROS及其复杂的调控网络作为抗癌治疗的新策略。 近期,该领域取得了突破性进展,不仅揭示了新氧化还原信号通路,还发现了生物分子相分离现象在ROS调控中的独特作用。本文将重点讨论靶向ROS的癌症治疗策略与药物,并对未来研究方向进行展望。
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ROS 指生物体内由氧分子直接或间接转化而来的具有高度化学活性的含氧物质,包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等。它们广泛存在于生物体内, 在调节生物过程成发挥重要作用。
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翻译后修饰( PTMs )是 ROS 调节细胞信号传导的主要机制, ROS 通过修饰氧化还原敏感残基影响其目标蛋白的功能 。 ROS 直接介导半胱氨酸硫醇基和蛋氨酸硫残基的氧化修饰,进而影响蛋白质的结构和稳定性、蛋白质之间的相互作用、亚细胞定位等,导致其各自功能的改变。这些变化 可以影响组蛋白和 DNA 的表观遗传修饰,从而影响转录过程 。 ROS 通过 PTMs 调节对氧化还原敏感的转录因子进而影响 mRNA 和非编码 RNA ( ncRNA )的转录 [2] 。
图 1 ROS 介导的信号传递过程
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在癌症中靶向 ROS 能够实现对肿瘤细胞的选择性治疗,且对正常细胞的毒性相对较低 。 根据作用机制,靶向 ROS 的癌症治疗策略可分为两类: 靶向 ROS 生成机制和靶向氧化还原适应机制 [3] 。
图 2 靶向癌症中 ROS 的治 疗策略
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癌细胞由于其异常的代谢活动和遗传背景,往往处于较高的氧化应激状态,即细胞内 ROS 水平相对较高。这种内在的 ROS 应激是癌细胞生物学特性的一部分,与它们的增殖、生存和耐药性密切相关。 当针对癌细胞中的 ROS 生成机制进行靶向治疗时通过增加细胞内的 ROS 水平,加剧氧化应激,对细胞内的 DNA 、蛋白质和脂质等生物分子造成广泛损伤,当这种损伤达到一定程度时,会触发癌细胞的凋亡或坏死机制,导致不可逆的细胞损伤和死亡,或者通过减少 ROS 水平使其降低到不足以支持癌细胞的正常增殖 。
多种药物和化合物可以通过上调 ROS 产生酶(如 NOX5 )的活性来增加 ROS 的生成 。 例如,多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼( anlotinib )能够在体外诱导鳞状细胞癌细胞中的 O 2 • − 生成和凋亡。 一些氧化还原调节剂能够在癌细胞中作为促氧化剂,促进 ROS 的生成,而在正常组织中则作为抗氧化剂,保护组织免受氧化应激的损害 ,这种选择性作用机制使得它们在癌症治疗中具有潜在的应用价值。 NADPH 氧化酶( NOX )是一种能够催化生成 ROS 的酶,在癌症中某些致癌转化,如 RAS 基因驱动的 NOX 表达上调,会导致 ROS 的生成增加。 ROS 的过量生成与多种癌症的恶性进展有关。 GKT831 是一种有效的双 NADPH 氧化酶( NOX )抑制剂,主要针对 NOX1 和 NOX4 亚型, GKT831 能够抑制 ROS 的生成,并使肿瘤细胞对辐射更加敏感。
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野生型 p53 在 ROS 应激下被激活,导致细胞周期停滞或凋亡,这是一种防止细胞损伤和癌变的重要机制 。 而某些 p53 突变后则能在应激条件下促进细胞存活,这也是癌细胞逃避凋亡的一种策略 。 突变型 p53 通过上调 ROS 清除系统(如 NRF2 介导的途径)和激活抗凋亡信号(如 NF-κB )来适应 ROS 应激。 抑制内源性抗氧化剂或其上游调控分子成为破坏 p53 突变细胞氧化还原适应机制的手段。
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结语
Ref.
[1] Wu K, El Zowalaty AE, Sayin VI, Papagiannakopoulos T. The pleiotropic functions of reactive oxygen species in cancer. Nat Cancer. 2024 Mar;5(3):384-399.
[2] An X, Yu W, Liu J, Tang D, Yang L, Chen X. Oxidative cell death in cancer: mechanisms and therapeutic opportunities. Cell Death Dis. 2024 Aug 1;15(8):556.
[3] Glorieux C, Liu S, Trachootham D, Huang P. Targeting ROS in cancer: rationale and strategies. Nat Rev Drug Discov. 2024 Aug;23(8):583-606.
链接:http://www.lewenyixue.com/2024/10/21/%E6%8F%AD%E7%A7%98%E7%99%8C%E7%97%87%E4%B8%AD%E7%9A%84ROS%EF%BC%9A%E4%BB%8E%E6%8D%A3%E8%9B%8B%E5%88%86%E5%AD%90%E5%88%B0%E6%B2%BB%E7%96%97%E6%98%8E%E6%98%9F/