HER2靶向ADC新药：DHES0815A用于晚期/转移性乳腺癌初探索

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导语 ：研究探讨了一种新型HER2导向的抗体药物偶联物（ADC）在晚期乳腺癌治疗中的应用，为患者带来了新的希望，特别是在提高药物选择性和减少不良反应方面。

在乳腺癌治疗领域，HER2阳性乳腺癌因其高恶性程度和复发风险而备受关注。尽管已有多种靶向HER2的疗法，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及ADC药物如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和T-DXd，但患者对于现有治疗的响应存在异质性，且部分患者最终会发展为对现有治疗耐药。这提示，开发新的治疗手段，尤其是具有新作用机制的ADC药物，是该领域的重要研究方向。2023年12月， Nat Commun 杂志发表了一篇题为“The HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate DHES0815A in Advanced and/or Metastatic Breast Cancer: Preclinical Characterization and Phase 1 Trial Results”的文章，为我们提供了新视角和可能的解决方案。

本研究是一项多中心Ⅰ期临床试验，旨在评估DHES0815A在晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）。研究纳入了14例患者，采用静脉注射DHES0815A，剂量为0.6～6 mg/kg，每3周一次。主要指标为安全性和耐受性，次要指标包括药代动力学特征、客观缓解率（ORR）等。

临床缓解情况

研究结果显示，一名患者实现了完全缓解（7%），两名患者达到了部分缓解（14%），而大多数患者（57%）表现出病情稳定。然而，也有两名患者出现了病情进展（14%）。这些数据表明DHES0815A在一定程度上能够达到临床缓解，尽管并非所有患者均有缓解。

药代动力学特征

药代动力学分析揭示了DHES0815A的总抗体、抗体偶联PBD-单酰胺及未偶联PBD-单酰胺的最大浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）均与剂量成正比。值得注意的是，在所有剂量组中，未观察到明显的药物积累现象，这为药物的安全性提供了一定的支持。

安全性与耐受性问题

尽管治疗早期显示出抗肿瘤活性，但随着治疗的继续，患者在接受较高剂量（4 mg/kg及以上）治疗时出现了持续性、不可逆的皮肤、眼部及肺部毒性。这些不良反应最终导致了研究的提前终止。具体来说，11名患者（79%）经历了与DHES0815A相关的不良事件，其中最常见的不良事件为瘙痒和皮疹（各5例，36%）、疲劳（4例，29%），以及皮肤色素沉着、畏光、恶心（各3例，21%，表1）。

表1 发生率在20%以上的不良事件

剂量效应关系

研究中观察到的剂量效应关系表明，尽管在低剂量下（0.6～2.4 mg/kg）未观察到剂量限制性毒性，但随着剂量的增加，特别是在4.0 mg/kg及以上剂量时，患者的不良反应显著增加。这提示了在进一步的开发中需要仔细考虑剂量选择和毒性管理。

抗药抗体的产生

研究还评估了抗DHES0815A抗体的产生情况，结果显示14.3%的患者产生了这些抗体。

本研究提供了一种新HER2靶向ADC药物DHES0815A的临床前和初步临床数据，该药物在HER2低表达的肿瘤中显示出的抗肿瘤活性。尽管由于剂量限制性毒性导致研究提前终止，但DHES0815A在低剂量下展现出的临床活性和药代动力学特征，为未来可能的剂量优化和安全性管理提供了重要信息。

参考文献

LEWIS G D, LI G, GUO J, et al. The HER2-directed antibody-drug conjugate DHES0815A in advanced and/or metastatic breast cancer: preclinical characterization and phase 1 trial results[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 466. DOI: 10.1038/s41467-023-44533-z.