HR+/HER2-乳腺癌治疗“新成员”：Patritumab Deruxtecan展现卓越潜力

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导语 ：本文分享了一项临床试验，针对HR+/HER2-乳腺癌患者，探讨了一种新型HER3导向的抗体药物偶联物的疗效，推动个性化治疗在乳腺癌治疗中的应用。

研究背景

在乳腺癌治疗领域，HER2阴性乳腺癌一直是研究的热点和难点。尽管已有多种靶向治疗药物问世，但对HER2阴性患者的治疗效果仍不尽如人意。特别是，激素受体阳性和HER2阴性（HR+/HER2-）的乳腺癌患者，其治疗选择相对有限，且缺乏有效的生物标志物来预测治疗效果。2024年6月， Nature Communications 杂志发表了一篇题为“Patritumab Deruxtecan in HER2-negative Breast Cancer：Part B Results of the Window of Opportunity SOLTI-1805 TOT-HER3 Trial and Biological Determinants of Early Response”的文章，为HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗提供了新的视角。

研究方法

本研究旨在评估Patritumab Deruxtecan（一种新型HER3导向的抗体药物偶联物）在未经治疗的早期HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究纳入了98名患者，分为两组：组A，78名患者，药物剂量为6.4 mg/kg；组B，44名患者，药物剂量为5.6 mg/kg。主要评价指标为CelTIL评分（该评分结合了肿瘤细胞密度和肿瘤浸润性淋巴细胞的比例，用于评估药物活性）的变化。此外，研究还分析了基因表达、体细胞突变、拷贝数变异等指标。

研究结果

CelTIL评分的显著变化

研究者们观察到组B患者CelTIL评分在接受HER3-DXd治疗后有显著的升高。具体而言，在接受5.6 mg/kg剂量的HER3-DXd治疗后，患者的平均CelTIL评分从基线到第21天增加了9.4分，这一变化具有统计学意义（ P =0.046）。这种评分的升高在HR+/HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）患者中均有体现，证实了HER3-DXd对肿瘤微环境的积极影响。

基因表达与CelTIL反应的相关性

通过对基线肿瘤样本的基因表达进行分析，研究发现基因 CCNE1 、 MKI67 的高表达与CelTIL反应成正相关，而基因 NAT1 、 SLC39A6 的高表达与CelTIL反应成负相关，这些发现揭示了肿瘤细胞的增殖状态和免疫微环境之间复杂的相互作用。

DNA拷贝数变异与CelTIL反应的联系

研究进一步探索了DNA拷贝数变异（CNV）与CelTIL反应的关系。结果显示，与高增殖相关的CNV特征与CelTIL反应成正相关，而与HER2相关的CNV特征则与CelTIL反应成负相关（图1）。特别是， TP53 基因的突变与CelTIL反应的增强有显著关联，这可能表明 TP53 基因在调控肿瘤对HER3-DXd反应中发挥作用。

注：a.微阵列显著性分析；b.Logistic回归分析。

图1 DNA拷贝数变异（CNV）与CelTIL反应的关系

HER2DX ERBB2 mRNA水平与治疗效果成负相关

研究中最引人注目的发现之一是，HER2DX ERBB2 mRNA水平降低与HER3-DXd活性增强相关，低、中、高HER2DX ERBB2 mRNA水平的患者对CelTIL反应的比例分别为40%、29%、0，这一发现为HER2阴性乳腺癌的治疗提供了新的生物标志物。

DNADX亚型与治疗效果的关联

通过对DNADX亚型的分析，研究揭示了特定的DNA亚型（DNADX cluster-3）与CelTIL反应相关，而其他亚型（如cluster-1和cluster-2）与CelTIL反应的关联较弱，这表明不同的DNA亚型可能预示着不同的治疗反应。

总结

本研究深入探讨了HER3-DXd在HR+/HER2-乳腺癌中的早期反应生物标志物，并揭示了可能影响药物反应的遗传和分子机制。这些发现不仅为临床医生提供了选择合适患者的依据，也为未来的个性化医疗和精准治疗提供了重要的分子靶标。随着对这些生物标志物的进一步验证和应用，我们有望在乳腺癌治疗领域取得更大的突破。

参考文献

BRASÓ-MARISTANY F, FERRERO-CAFIERO J M, FALATO C, et al. Patritumab deruxtecan in HER2-negative breast cancer: part B results of the window-of-opportunity SOLTI-1805 TOT-HER3 trial and biological determinants of early response[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 5826. DOI: 10.1038/s41467-024-50056-y.