乳腺癌抗HER2治疗：“魔法子弹”ADC药物的突破与挑战
【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语 ：本文梳理了ADC的研发历程和当前的临床应用情况，还针对治疗中的安全性挑战和耐药性问题提出了创新性的解决策略，并对未来ADC的发展方向进行了展望。
近年来，随着分子生物学和免疫学的发展，肿瘤治疗领域迎来了革命性的变化。靶向治疗作为其中的重要策略，其核心在于利用特异性抗原识别肿瘤细胞，并通过特定药物释放系统提高治疗效果。抗体药物偶联物（ADC）正是这一策略的代表，其由单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子偶联而成，能够精准地将药物输送至肿瘤细胞。尽管全球范围内有超过700种ADC处于研究之中，但该领域仍面临着安全性、耐药性、药物选择、用药序列等方面的挑战。2023年10月， Cancer 杂志发表了一篇题为“Antibody Drug Conjugates in Breast Cancer in China：Highlights，Challenges，and Prospects”的综述，深入探讨了ADC在中国乳腺癌治疗中的应用现状、面临的挑战及未来发展前景。
本文通过对中国乳腺癌ADC药物的临床试验（表1）进行分析，深入探讨了ADC在临床实践中的关键问题并提出了相应解决方案和策略，不仅为临床医生提供了宝贵的治疗参考，也为ADC的进一步研发指明了方向，对推动乳腺癌治疗的精准化和个体化具有重要意义。
表1 中国HER2乳腺癌患者ADC药物治疗的Ⅱ和Ⅲ临床试验
获批药物的疗效分析
综述中指出，截至本文投稿时间，全球范围内有三种ADC获批用于乳腺癌治疗，包括T-DM1、T-DXd及SG。T-DM1作为第二代ADC，通过非可裂解连接子与DM1药物相连，其药物抗体比（DAR）平均为3.5，临床研究显示其能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）。而T-DXd作为第三代ADC，采用可裂解的四肽连接子，DAR达到理论最大值，展现出更高的均一性和旁观者效应。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd治疗后位患者实现了61.4%的客观缓解率（ORR）。在DESTINY-Breast04研究中T-DXd显著提高了HER2低表达患者的PFS和总生存期（OS）。
新药研发的快速进展
中国在ADC领域的研发呈现出快速发展态势，例如MRG002和ARX788等新型ADC正在临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性。这些新型药物的开发，丰富了乳腺癌治疗的“武器库”，为患者提供了更多的个性化治疗选择。
安全性管理的挑战与对策
ADC相关的不良事件（AEs）包括血液毒性、神经毒性等，这些不良反应的管理是临床应用中的一大挑战。文中通过DESTINY-Breast03研究数据指出，T-DXd最常见的不良事件是恶心（72.8%），而3级及以上不良事件中中性粒细胞减少症发生率最高（19.1%）。为了应对这些挑战，文中提出了通过改善连接子稳定性、药代动力学/药效学监测及建立用药评估系统等策略来减少不良反应的发生。
对耐药机制的深入分析
耐药性是ADC临床应用中的另一大难题。文中探讨了多种可能的耐药机制，包括抗原下调、内化途径受阻、溶酶体功能变化等。这些机制的发现为制定针对性的解决策略提供了科学依据。
克服耐药的策略探索
针对耐药问题，文中提出了多种策略，如联合用药、新ADC结构设计、双特异性抗体的应用等。这些策略的提出，为克服耐药性提供了新的思路和方法。
加速ADC开发的战略意义
文中强调了加速ADC开发的重要性，指出中国在ADC领域的快速发展，有望实现从“跟随”到“引领”的转变。通过政府监管机构的严格控制和创新药物公司的积极参与，ADC的开发正朝着更高效、更安全的方向发展。
联合治疗策略的潜在价值
综述还讨论了ADC与其他治疗方法如化疗、靶向治疗、免疫治疗等联合使用的潜力。这种联合策略不仅能够提高治疗效果，还可能克服耐药问题，为乳腺癌治疗提供了新的方向。
本文不仅为乳腺癌的临床治疗提供了新的视角和方法，也为ADC的进一步研发指明了方向。通过深入分析ADC的临床应用数据、安全性管理对策及耐药性问题，为领域内的研究者和临床医生提供了宝贵的信息和启示。
综述在讨论部分强调了ADC未来发展的关键方向，包括加速新药开发、合理选择和ADC联合策略的应用。文章呼吁进行更多的国际多中心临床研究，以验证ADC的疗效和安全性，并推动其在全球范围内的批准和应用。同时，文章也指出了当前ADC研究中的一些局限性，如临床试验的地域限制和药物创新性不足等问题，为未来的研究提供了改进的方向。
LI J, JIANG Z. Antibody drug conjugates in breast cancer in China: Highlights, challenges, and prospects[J]. Cancer, 2024, 130(S8): 1371-1377. DOI: 10.1002/cncr.35093.
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