【临床研究】甲状腺功能正常人群甲状腺激素敏感性与骨质疏松关系研究

文章来源： 中华内分泌代谢杂志, 2024,40:(04)：320-325.

作者： 周琪 李杰

对象和方法

一、对象

纳入2010年1月至2013年12月参加南京市鼓楼区流行病调查研究，基线数据完整并进行甲状腺功能检测人群3 000名。排除标准：(1)甲状腺功能异常(有甲亢、甲减等病史)；(2)骨密度数据缺失。最终纳入2 116名研究对象( 图1 )。本研究经南京市中心医院伦理委员会批准[伦理审批号：(2021)伦审(04号)]。

图1 本研究技术路线图

二、方法

1．一般资料：

收集研究对象的一般资料及既往病史(糖尿病、高血压、手术史等)，测量身高、体重、血压、腰围、臀围。

2．实验室检查：

所有受试者空腹8～10 h后清晨采集静脉血。采用日立7600生化仪检测常规生化指标，如空腹血糖(FPG)、肝功能、血脂、肌酐等，微柱层析法测定HbA _1C，Roche E601电化学发光法测定游离三碘甲状腺原氨酸(FT ₃)、游离甲状腺素(FT ₄)和促甲状腺素(TSH)。

3．骨密度检测：

采用美国Lunar双能X线骨密度仪(型号DPX-NT)对骨密度进行测定。股骨颈骨密度测量结果低于峰值骨量2.5个标准差以上为骨质疏松。

4．诊断标准：

(1)甲状腺功能正常：FT ₃3.5～6.5 pmol/L、FT ₄8.5～22.5 pmol/L、TSH 0.35～5.29 μIU/mL。(2)高血压：既往有高血压病史，正在服用降压药物，或收缩压≥140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。(3)糖尿病：既往有糖尿病病史，正在进行降糖治疗，或FPG≥7 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L和(或)HbA _1C≥6.5%。(4)吸烟史：戒烟时间少于半年，无论每日吸烟量多少；(5)饮酒史：戒酒时间少于半年，每周饮酒1次及以上。

5．公式计算：

(1)体重指数(BMI)＝体重/身高(kg/m ²)。(2)腰臀比＝腰围/臀围。(3)根据Laclaustra等 ^{[ 5 ]}提出的公式计算甲状腺激素敏感性评估指数。中枢敏感性参数：甲状腺反馈分位数指数(thyroid feedback quantile based index, TFQI)＝cdf FT ₄－(1－cdf TSH)；参数化甲状腺反馈分位数指数(parametric thyroid feedback quantile based index, PTFQI)＝Φ[(FT ₄－μ FT ₄)/σFT ₄]－{1－Φ[(ln TSH－μln TSH)/σln TSH]}；促甲状腺激素细胞－T ₄抵抗指数(thyrotropin thyroxine resistance index, TT ₄RI)＝FT ₄×TSH；周围敏感性参数：FT ₃/FT ₄。公式计算后，TFQI的取值范围为－1～1；TFQI为负值，说明下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamus-pituitary-thyroid, HPT)对FT ₄变化相对更为敏感；正值表示HPT轴对FT ₄变化相对不敏感；0表示HPT轴对FT ₄变化的灵敏度正常。TT ₄RI值越高，表示中枢对甲状腺激素的敏感性越低。FT ₃/FT ₄值越高，表示外周组织对甲状腺激素的敏感性越高。

三、统计学处理

使用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。满足正态分布的计量资料以 表示，计数资料以 n(%)进行描述。2组正态分布的计量资料之间的比较采用 t检验，2组间率的比较采用卡方检验。采用 Spearman相关性分析探讨变量间的相关性， Logistic回归模型分析骨质疏松的影响因素。采用限制性立方样条图(restricted cubic spline, RCS)、二元 logistic回归分析甲状腺功能参数及甲状腺敏感性指数与骨质疏松的关系。 P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、2组患者一般资料、生化、甲状腺功能、甲状腺激素敏感性指数的比较

最终纳入2 116名研究对象，其中男性862名，女性1 254名，年龄37～77岁，骨质疏松组患者共计1 043例，患病率为49.29%(1 043/2 116)。与非骨质疏松组相比，骨质疏松组女性比例略低( P<0.01)。骨质疏松组甲状腺功能参数(TSH)、甲状腺激素敏感性指数(TFQI、PTFQI、TT4RI)显著低于非骨质疏松组( P<0.05)。此外，骨质疏松组FPG水平低于非骨质疏松组( P<0.05)，HbA _1C、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平高于非骨质疏松组( P<0.05， 表1 )。

二、甲状腺激素敏感性指数四分位数与骨质疏松分布情况的比较分析

将甲状腺敏感性指数进行四分位数分组，TFQI、PTFQI、TT ₄RI指标中，非骨质疏松组、骨质疏松组患者分布情况差异均具有统计学意义( P<0.01)；2组患者FT ₃/FT ₄分布情况差异不显著( P＝0.830)。其中，PTFQI的 Q ₂与 Q ₃的分布差异有统计学意义( P＝0.007)；TT ₄RI的 Q ₁与 Q ₄， Q ₂与 Q ₄间骨量分布情况具有显著差异( P＝0.003， P＝0.001， 图2 )。

图2甲状腺激素敏感性指数四分位数与骨质疏松分布情况卡方检验

三、2组患者一般资料、血糖、甲状腺功能、甲状腺激素敏感性指数与骨质疏松风险的相关性分析

年龄、吸烟史、饮酒史与骨质疏松呈显著正相关，TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄RI与骨质疏松呈显著负相关( P<0.001)，性别、FT ₃/FT ₄、BMI、腰臀比、FT ₃、FT ₄、FPG、餐后血糖(PBG)、HbA _1C、糖尿病、高血压均与骨质疏松无相关性( 表2 )。

四、甲状腺功能、甲状腺激素敏感性指数与骨质疏松风险的回归分析

在未校正的模型中(模型1)，TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄RI水平降低均与骨质疏松风险增加相关，即使校正了年龄、吸烟史、饮酒史等因素(模型2)，这种相关性仍然存在。而FT ₃、FT ₄、FT ₃/FT ₄校正前后均与骨质疏松风险无关( 表3 )。

RCS模型显示，校正年龄、吸烟史、饮酒史后，TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄ RI与骨质疏松发生风险呈倒"U"型关系(图3 )。将TSH、甲状腺激素敏感性指数进行四分位数分组，进一步计算自变量为二次项情况， logistic 回归检验发现TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄ RI回归系数均为负值，且存在显著差异，进一步证明TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄ RI与骨质疏松风险呈倒"U"型关系(表4 )。

图3 甲状腺功能参数、甲状腺激素敏感性指数与骨质疏松关系的RCS图

讨论

骨质疏松症与甲状腺功能关系密切，正常水平的甲状腺激素对骨骼生长、发育和重建不可或缺，是维持成年人骨骼健康的重要调节因子。甲状腺疾病主要影响骨重塑过程，研究显示，正常骨重塑周期大约200 d，在甲亢时缩短到100 d，在甲减时延长到700 d ^{[ 6 ]}。但两者的确切作用机制和调节模式颇具争议。Vestergaard等 ^{[ 7 ]}研究发现患有甲亢的年轻男性与正常对照者相比，骨密度显著下降。Gogakos等 ^{[ 8 ]}研究表明在甲亢患者中，TSH可通过负调控成骨细胞和破骨细胞上的促甲状腺素受体发挥作用，促使骨转换增加，最终导致骨质疏松。Ahmed等 ^{[ 9 ]}研究表明甲状腺激素分泌不足会延缓骨转化，延长骨矿化周期，从而影响骨代谢，最终致患者的骨密度降低，引起骨质疏松。但2013年的1项前瞻性研究发现，除了甲亢，在甲减患者中未见对骨密度的影响 ^{[ 10 ]}。还有研究发现即使甲状腺功能在正常范围内波动也会影响骨代谢，并通过TSH直接影响。这些不一致的研究结果促使设计了本项研究，以甲状腺功能正常的体检人群为研究对象，探讨反映甲状腺功能和甲状腺激素敏感性指数与骨质疏松之间的关联。

甲状腺激素敏感性受损可以系统划分为中枢敏感性受损及周围敏感性受损，中枢敏感性受损表现为中枢系统HPT轴的反馈回路受到影响，周围敏感性受损则表现为激素代谢作用的降低。TT ₄RI是目前评估垂体对甲状腺激素敏感性的常用指标，TFQI是由Marcin Laclaustra团队首次提出的基于分位数的甲状腺反馈指数，其以连续的方式量化垂体对甲状腺激素反应的偏差，即TSH测量值与实际值之间的偏差，与传统TT ₄RI相比，其特点是在甲状腺功能异常情况下不会产生极高的值，相对稳定 ^{[ 5 ]}，PTFQI是参数化甲状腺反馈分位数指数，可用于量化一般人群中垂体对甲状腺激素的敏感性。FT ₃主要由外周组织的碘化甲状腺原氨酸脱碘酶转化而来，因此FT ₃/FT ₄可以反映外周组织对甲状腺激素的敏感性。本研究纳入甲状腺激素敏感性指数，发现甲状腺功能正常人群中骨质疏松组TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄RI水平显著低于非骨质疏松组。这一现象表明正常范围内低水平的TSH人群更易患骨质疏松症，同时HPT轴对FT ₄变化相对更为敏感。这与Acar等 ^{[ 11 ]}报道的骨质疏松症与TSH独立相关，在甲减的临床治疗中将血清TSH水平维持在参考范围内的上限能有效降低骨质疏松症的发生风险相一致。研究表明，TSH可通过调节某些细胞因子[如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6]来抑制破骨细胞的形成、分化及功能 ^{[ 12 ]}。而HPT轴对FT ₄变化更为敏感，可能促使骨转化速度加速引起骨丢失增多，引起高转换型骨质疏松。值得注意的是，非骨质疏松组TFQI绝对值较骨质疏松组更接近于0，表明非骨质疏松组HPT轴对FT ₄变化的灵敏度更接近于正常，此时能维持最佳骨矿化和骨强度。

研究还发现骨质疏松组FPG水平低于非骨质疏松组，HbA _1C水平高于非骨质疏松组。出现这种矛盾现象的可能原因考虑为餐后血糖对HbA _1C的影响，从 表1 可以发现骨质疏松组PBG水平高于非骨质疏松组，但缺乏显著统计学差异。

进一步探讨骨质疏松的关联因素，相关分析发现，年龄、吸烟史、饮酒史与骨质疏松呈正相关，TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄RI与骨质疏松风险呈负相关。众所周知，骨质疏松是增龄性疾病，年龄是不可控的独立危险因素之一，吸烟史、饮酒史等不良生活方式是骨质疏松的可控影响因素。在甲状腺功能正常的绝经后妇女中，低水平的TSH与椎骨骨折具有相关性 ^{[ 13 ]}。即使校正年龄、吸烟史、饮酒史等因素后， Logistic回归仍显示TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄RI与骨质疏松患病风险存在显著的负相关。近年来，越来越多的证据表明，TSH是骨代谢独立调节因子，TSH可通过促甲状腺素受体调节软骨细胞、成骨细胞及破骨细胞的增殖、分化，进而影响骨吸收与骨形成水平，发挥骨调控作用；人类基因多态性的研究发现，促甲状腺素受体基因与骨量之间存在相关性，是目前为止证明TSH调节人骨量的有力证据 ^{[ 14 ]}。而1项关于美国国家健康和营养检查流行病调查数据显示，老年男性及绝经后女性TT ₄RI、PTFQI与骨密度呈显著负相关，甲状腺激素敏感性受损与骨质疏松症和骨折相关，独立于其他常规危险因素，这与本研究结果部分一致 ^{[ 15 ]}。本研究发现TSH、TFQI、PTFQI、TT ₄RI与骨质疏松风险呈倒"U"型关系，即骨质疏松风险呈先升后降的趋势，提示甲状腺激素敏感性指数评估骨质疏松风险可能存在切点值或区间，由于HPT轴设定点存在个体差异性，受遗传因素等影响 ^{[ 16 ]}，因此通过甲状腺激素敏感性指数量化反映HPT轴对FT ₄变化的灵敏度，探讨甲状腺激素敏感性指数对骨质疏松的调节作用是今后研究的主要方向。

本研究的优势之处在于引入了甲状腺激素敏感性指数，量化评估HPT轴对FT ₄变化的敏感性。既往国内外的研究大多停留在甲状腺激素及TSH与骨质疏松的关系上，罕有研究涉及HPT轴的敏感性变化与骨质疏松的关系，本研究较为全面反映了甲状腺功能参数、中枢甲状腺激素敏感性、周围甲状腺激素敏感性与骨质疏松的关系，具有一定的创新性及临床意义。

本研究也存在一定的局限性。首先，受横断面研究限制，无法确立甲状腺参数与骨质疏松的因果关系。其次，雌激素是骨质疏松的重要影响因素，本研究未进行绝经前后人群分层亚组分析。同时，对于户外运动、补充钙剂、维生素D等因素影响，本文因缺少相关原始数据未进行进一步探讨。再者，本研究为单中心研究，结果的普适性仍需在大规模人群中验证。

综上，本研究发现甲状腺功能正常人群中TSH及中枢甲状腺激素敏感性指数TFQI、PTFQI、TT ₄RI与骨质疏松风险存在显著关联；正常范围内TSH水平及甲状腺激素中枢敏感性指数与骨质疏松风险呈倒"U"型关系。