论著｜上海地区肝癌流行病学特征与诊疗模式演变：基于2016—2023年数据分析

2    结果

2.1    上海诊疗肝癌流行病学趋势变化（2016—2021年）          2016—2021年，上海市级医院共收治肝癌病人98 960例，其中首次手术病人42 867例，首次手术病人占肝癌病人43.3%，从2016年的占比34.6%上升至2021年的47.6%，年均增加2.6个百分点，呈现逐年上升趋势。因肝癌至上海手术的病人来自江浙地区最多，其余省份相对较少。上海本地病人5943例、江浙地区病人18 547例、安徽4249例，其他地区14 128例，分别占13.9%、43.3%、9.9%和33.0%（图1）。上海以外地区病人的例数从2016年的5908例增加至2021年的7146例，占比从2016年的86.0%上升至2021年的86.3%，年平均增加0.1个百分点。

2016—2021年，上海本地肝癌首次手术病人的1年净生存率分别为93.1%（2016年）、92.8%（2017年）、94.8%（2018年）、94.2%（2019年）、93.6%（2020年）、91.6%（2021年）。2016—2019年，3年净生存率分别为83.0%（2016年）、82.9%（2017年）、85.9%（2018年）、84.9%（2019年），2019年比2016年上升1.9%。2016—2017年，5年净生存率分别为79.1%（2016年）、79.5%（2017年），2017年比2016年上升0.4%。以3年、5年生存率分析，上海本地肝癌首次手术病人预后呈逐年改善趋势。

2.2    上海交通大学医学院附属仁济医院肝癌病人概况（2019—2023年）

2.2.1    诊疗增长率    总体来说，近5年来上海交通大学医学院附属仁济医院肝癌诊疗人数（含门急诊及住院诊治）显著增加，2023年诊疗总人数较2019年增加58.7%（图2），与肝癌总体发病率上升趋势相一致。注意到2022年肝癌诊疗人数首次较上年减少，推测该变化趋势可能是受近年来新冠肺炎疫情影响。2023年度，肝癌诊疗人数同比增长20.2%（图2），增幅较上年提高43.0%，诊疗总量回升。

2.2.2    组织病理学分型    在原发性肝癌的3种组织病理学分型中，HCC最为常见，占原发性肝癌的75%~85%［4］。根据上海交通大学医学院附属仁济医院2019—2023年收治肝癌病例组织病理学统计数据显示，HCC约占所有肝癌病例的93.1%，iCCA和cHCC-CCA分别约占3.6%和3.3%（表1，图3）。值得注意的是，cHCC-CCA的占比总体呈现明显上升趋势（见图4）。2023年收治cHCC-CCA占所有原发性肝癌病例的4.2%，相较于2019年的1.4%增长了200%（表1）。这可能是由于cHCC-CCA总体发病率的上升及诊断标准的明确。

2.2.3    地域分布    我国肝癌总体分布特点为沿海高于内陆，其中东南沿海地区，如江苏、上海、福建、广东、广西等省市为我国肝癌的高发区。从上海交通大学医学院附属仁济医院近5年肝癌诊治病人总数来看，上海交通大学医学院附属仁济医院收治肝癌病例主要来自外省，占比近80%（见表2）。

2.2.4    年龄分布    总体而言，肝癌的发病率随年龄增长而显著上升，而高龄组（＞75岁）发病率则趋向于稳定。统计数据显示，肝癌的高发年龄段主要集中于40岁以上人群，其中60~70岁病人占比最大（图5）。尽管年轻人的发病率相对较低，但注意到肝癌的发病有年轻化的趋势，＜45岁病人达14.3%，需加强对婴幼儿到青少年及中老年群体的肝癌预防和管理。

2.2.5    性别分布    肝癌的发病率存在显著的性别差异，男性发病率是女性的2~3倍。全球数据显示，男性和女性的肝癌发病率分别为14.1/10万和5.2/10万［1］。2018年上海市男性肝癌发病率为16.66/10万，位居男性癌症第五位；女性肝癌发病率为5.73/10万，位居女性癌症第八位，均略高于全球水平；报告肝癌病例的男女性比例约为2.3∶1。上海交通大学医学院附属仁济医院2019—2023年首诊肝癌病例男女性比例约为2.8∶1，略高于上海市总体水平（图6）。

2.3    上海交通大学医学院附属仁济医院肝癌诊疗模式分析    在我国，肝癌病人多以HBV感染/肝硬化为背景，就诊时大多数（约70%）已发展至中晚期。根据国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》［5］和《中国肿瘤整合诊治指南-肝癌部分》［6］，肝癌的治疗应秉持多学科参与、多种治疗方法共存的理念，针对不同分期不同病人特点，选择合理的治疗方式，以使疗效最优化和最大化。

2.3.1    手术治疗    对于肝癌病人来说，手术治疗是获得长期生存的最主要手段，主要包括肝切除术和肝移植术等。从手术量来看，上海交通大学医学院附属仁济医院2023年肝癌手术量同比增长14.2%，其中四级手术（特殊肝段切除等）同比增长29.1%，占肝癌手术总例次比例为68.2%；微创手术（腹腔镜/达芬奇机器人手术）同比增长94.6%，占肝癌手术总例次比例为21.4%（见表3、表4，图7）。近年来，肝癌微创手术量显著增加，微创手术占比较前提升。

2.3.2    非手术治疗    由于肝癌起病隐匿，在首诊时仅不足30%病人可接受根治性治疗。随着新版原发性肝癌治疗指南发布，晚期肝癌治疗模式发生改变。系统治疗（亦称全身性治疗）对中晚期肝癌十分重要，主要包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等［5］。其能够控制疾病进展，延长生存时间。近年来，接受系统治疗的肝癌病人例数和比例明显增加。上海交通大学医学院附属仁济医院2023年接受抗肿瘤药物治疗和持续化疗灌注的例数增长均＞100%（见表5）。

2.3.3    多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）管理情况    近年来，对于肝癌的诊疗愈发强调MDT管理的重要性。尤其是针对复杂疑难病例的诊治，MDT诊疗模式可避免单科治疗的局限性，促进学科交流、提高整体疗效。笔者所在医院2023年肝癌多学科综合治疗协作组（MDT）讨论例次占当年肝癌诊疗例次的5.6%，其中11.5%为初治肝癌病例。经MDT讨论病例疗效较好，转化切除率达81%，多种干预治疗比例达80.5%。此外，MDT病人诊疗规范性较高，治疗方案执行率达98.9%。未执行治疗方案的个别病人为他院手术病人，术后至上海交通大学医学院附属仁济医院MDT只为寻求更多诊疗意见，MDT后回当地医院就诊。

3    讨论

3.1    肝癌流行趋势    与世界范围数据相比，我国肝癌发病率高于全球平均水平。根据国家癌症中心最新数据，2022年我国肝癌新发病例约36.77万例，发病率15.03/10万，死亡例数31.65万，死亡率12.59/10万，分别位居所有癌症第4位和第2位［7］。随着乙肝疫苗接种的推广以及黄曲霉毒素暴露的减少，我国肝癌发病率持续稳步下降。2000—2018年来，我国肝癌年龄标准化发病率平均年度百分比变化（average annual percentage change，AAPC）约为-2.3%（男性）和-2.4%（女性）［7］。癌症发生风险与人类发展指数（human development index，HDI）水平相关，患癌风险往往随社会经济发展程度的提升而下降［1］。上海作为我国经济较为发达地区，肝癌发病率显著低于全国平均水平。2018年上海市男性和女性肝癌发病率分别为16.66/10万和5.73/10万，低于全国的27.6/10万和9.0/10万［8］。上海市肝癌病人以45~74岁中老年病人为主，与全国总体年龄分布一致，但年轻病人有增加趋势。这可能是由于肝癌的主要危险因素正在发生转变。虽然肝炎病毒（HBV和HCV）感染仍然是原发性肝癌最重要的外源性危险因素，但非病毒危险因素与肝癌负担的相关性变得越来越重要。过量饮酒、代谢综合征、2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝和吸烟等已被证明是原发性肝癌的重要危险因素［9-10］。肥胖和代谢性疾病以及心身疾病在年轻群体中的发病增加可能与我国肝癌趋于年轻化的变化相关。在原发性肝癌的多种组织病理学类型中，HCC仍占绝大多数，而过去相对少见cHCC-CCA近年来病例数和占比不断增加。这种现象主要可归因于两个方面的原因。一方面，随着诊断标准的完善和诊断方法的发展，漏诊误诊率有所降低，更多的cHCC-CCA被明确诊断；另一方面，在全球范围内cHCC-CCA的发病率总体呈现上升趋势，从2004年的0.062/10万上升至2018年的0.081/10万，年度百分比变化（annual percent change，APC）达1.0%［11］。研究结果显示，乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）感染、大量饮酒、肝癌家族史和糖尿病是我国cHCC-CCA的显著危险因素［12］，cHCC-CCA的发病可能与这些因素相关。肝癌发病年轻化及cHCC-CCA发病增加的现象提示，在未来在肝癌的预防和管理方面需要进行相应的调整和改变，需重视对年轻人群及重点人群的预防和筛查，如通过腹部超声联合血清甲胎蛋白（AFP）测定对高危人群定期筛查，以早期发现并明确肝癌诊断，改善病人预后。此外，应进一步完善肿瘤登记体系及肝癌相关危险因素监测体系，及时掌握危险因素及流行病学变化趋势，从而相应调整防控政策和策略。

3.2    肝癌诊疗模式    肝癌的诊疗采用多学科参与、多种治疗方法并存的方式。常见的治疗方式有手术治疗（主要是肝切除术和肝移植术）、局部治疗（射频/微波消融、经动脉化疗栓塞、放射治疗等）和系统治疗（分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等）。治疗决策应参考病人的疾病阶段、肝功能和体能状态等制定个性化的治疗方案，以最大化病人生存质量和长期生存［13］。美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南建议对肝癌病人进行多学科评估，以制定后续治疗方案［14］。研究结果表明，MDT可改善病人的管理，实现更佳总体结果［15-16］。从上海交通大学医学院附属仁济医院数据来看，近几年来MDT讨论会开展次数明显增多，MDT讨论病例在全部肝癌诊疗病例中的占比也逐步提升。从疗效来看，经MDT讨论得出的治疗方案基本得到了完全执行，转化切除率和多种干预治疗比例均较高。可以预见，未来在肝癌的诊断治疗方面将会进一步扩大MDT范围，充分发挥MDT在疑难复杂病例诊治中的作用，实现个性化、精准诊疗。

2020—2022年期间是上海市受到新冠肺炎疫情影响的主要时期，对部分手术的开展和病人对医疗资源的可及性造成一定影响，肝癌手术量有所下降。2023年随着疫情影响的逐渐解除，肝癌手术例次整体回升，肝叶切除术、肝移植术等各类主要术式手术量均较前明显增加。此外，值得注意的是，近年来肝癌微创手术的开展明显增多，微创手术例次在肝癌手术总例次中所占比例显著提升。随着腹腔镜肝脏外科的飞速发展，腹腔镜肝切除术在肝癌治疗中的应用范围和适应证不断扩大。较于传统的开放手术来说，腹腔镜肝切除术具有创伤小、术后恢复快等优点［17-18］。此外，有证据显示，腹腔镜肝切除术在经选择的病人中可实现与开放手术相当的R0切除率和切缘距离，而不会增加肿瘤播散风险，甚至显示出更优的术后生存率［19-20］。可以预见，在保证切除彻底性和手术安全性的前提下，未来腹腔镜肝切除术在肝癌治疗中的潜力将被进一步发掘，应用范围将进一步扩大。

除手术治疗外，非手术治疗手段尤其是系统治疗在中晚期肝癌的管理中发挥着至关重要的作用。由于肝癌起病隐匿，70%~80%的病人在确诊时已属晚期，且通常伴有晚期肝硬化，不适合接受根治性治疗［21-22］。系统治疗可以控制肿瘤的进展，延长病人的生存时间。目前，一线抗肿瘤治疗方案主要是抗血管生成治疗和免疫治疗，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼及FOLFOX4方案系统化疗［7］。从上海交通大学医学院附属仁济医院统计数据来看，近年来接受抗肿瘤药物治疗和持续化疗灌注治疗等系统治疗的病人数量大幅增加。随着新型靶向药物和免疫疗法的不断涌现，以及各类联合治疗方案的探索和临床研究的开展，未来系统治疗将在肝癌的治疗和管理中扮演着越来越重要的角色。

3.3    局限性与展望    本文研究主要基于单一医疗中心数据进行分析，因此，在数据来源方面存在一定局限性。此外，随着近年来国家推动医疗资源下沉和分级诊疗的政策导向，考虑到部分上海本地病人可能就诊于上海市内其他三甲医院或下级医院；而上海交通大学医学院附属仁济医院收治的肝癌病人来自全国各地，上海本地病人占比不高。因此，本研究样本代表性存在限制，可能无法代表上海市或更广泛地区情况。未来可扩大研究范围，纳入多中心数据并提取上海本地病人进行进一步分析研究，可使结果更具代表性。

在流行病学方面，肝癌的发病还与肝脏癌前疾病（如乙肝病毒感染、酒精相关性肝病、非酒精性脂肪肝等）相关，可进一步分析肝癌与这些癌前疾病合并情况，对深入剖析肝癌危险因素及流行病学图谱转变具有重要价值。在诊疗模式方面，在未来研究中可进一步分析各种手术及非手术治疗方法及MDT的治疗效果，探究诊疗模式转变对肝癌病人治疗结果和生活质量的具体影响，将会对进一步优化肝癌病人的诊疗路径和管理策略产生重要意义。