MR再发10+！中国科学家在血清蛋白中发现胰腺癌潜在生物标志物
Cell Genomics是Cell旗下的一本崭新子刊，今年获得的首个IF是11.1！ 它主要吸纳遗传学和基因组学研究的前沿成果，对生信也是十分友好。今天小编为大家带来的这一篇文章就是 2024年6月发表在Cell Genomics 上的，文章题目是 Identification of biomarkers and potential therapeutic targets for pancreatic cancer by proteomic analysis in two prospective cohorts ，文章由华中科技大学同济医学院王超龙、常江教授以及邬堂春院士共同通讯。本文正文仅有4张图，整合了蛋白质组学、MR分析和共定位分析等多种方法，十分值得借鉴。
一、文章背景及思路
胰腺癌（Pancreatic Cancer，简称PC）被认为是最具致命性的恶性肿瘤之一。对于高风险人群而言，进行早期筛查和干预措施对于提高PC患者的生存率至关重要。血液蛋白质组的异常变化可能成为促进PC早期检测的重要生物标志物。
在这项研究中，研究者的主要目标是在一个前瞻性的中国队列中识别与胰腺癌事件相关的血清蛋白生物标志物。为此，他们利用Olink Explore 1536面板对来自东风-同济（DFTJ）队列的44对胰腺癌病例中的1463种独特血清蛋白进行了测量。
为了进一步验证这些top蛋白质生物标志物的可靠性，研究者使用来自英国生物银行药物蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma proteomics Project，UKB-PPP）的血浆蛋白质组学数据集进行了复制分析。
最后，为了深入探究这些蛋白质与PC之间的潜在因果关系，研究者结合了大规模蛋白质数量性状位点（pQTL）研究和欧洲人群PC全基因组关联研究（GWASs）的汇总统计数据。通过双样本孟德尔随机化（MR）分析方法，他们评估了这些蛋白质对PC的潜在因果影响，并成功发现了与PC具有显著关联和因果效应的蛋白质。
摘要图：全文思路概览
二、文章结果
1.DFTJ 队列中血清蛋白与事件 PC 之间的关联
作者设计了一项巢式病例对照研究，其中包括44例PC（胰腺癌）事件病例。为了进行这项研究，作者根据DFTJ队列中的性别、年龄、医院和抽血日期为每个病例匹配了一个无癌对照组(图1)。在应用STAR方法进行质量控制后，下游分析涵盖了40个病例对照对。这些病例的平均年龄为68.48岁，标准差为8.18岁，其中45%是男性。
与对照组相比，PC病例的空腹血糖水平显著较高（p=0.022），血红蛋白A1c（HbA1c）水平也显著较高（p=0.023）。此外，PC病例中2型糖尿病（T2D）的患病率也显著高于对照组（p=0.014）。PC病例与对照组在教育水平、体重指数（BMI）、吸烟状况和饮酒状况方面均无显著差异。
在Olink Explore 1536面板的分析中，对1,463种血清蛋白进行了研究。通过设定一个较为宽松的统计显著性阈值（p < 0.005），并采用条件logistic回归及Wald检验方法，研究发现了几种蛋白与胰腺癌（PC）风险之间存在关联。这些关联包括两个属于再生家族成员1（REG1）的蛋白：REG1A（比值比 [OR] = 2.86，95%置信区间 [CI]：1.40, 5.85）和REG1B（OR = 2.58, 95% CI：1.33, 5.03），以及肿瘤坏死因子（TNF; OR = 4.88, 95% CI：1.80, 13.23）和磷脂酶A2组IB（PLA2G1B; OR = 0.38, 95% CI：0.19, 0.74）（图 2）。
进一步分析显示，REG1A和REG1B这两种基因都位于染色体的2p12区域，并且它们的蛋白表达水平显示出高度的相关性（Spearman相关性rs=0.93）。通过检查GTEx项目数据库中54个不同组织的基因表达数据，研究人员发现REG1A、REG1B和PLA2G1B主要在胰腺组织中有较高的表达。
图2 REG1A、REG1B、TNF 和 PLA2G1B 对 PC 风险的估计影响
2. UKB-PPP数据集中候选蛋白的复制
在UKB-PPP项目中，作者选取了52,705个基线样本进行复制样本的筛选。这些样本均在Olink Explore 1536面板上进行了测量。经过筛选，有91个匹配的样本被纳入关联分析中。然而，作者并未发现任何显著的蛋白质关联性，这可能是因为基线与诊断之间存在较大的时间间隔（图3）。
图 3 血浆蛋白与 UKB-PPP 中 PC 事件风险之间的关联
为了进一步分析，作者根据诊断后的时间间隔对样本进行了亚组分层。这些亚组包括在基线后的2年、4年、6年、8年和10年内被诊断的病例。在分析中，作者发现当诊断时间较短时，REG1A、REG1B 和 TNF 的 OR 呈明显的增加趋势，尽管与TNF的关联并不显著（图3）。
当作者将分析范围限制在随访期为6年的38个病例时（与DFTJ队列的设置相同），REG1A和REG1B与PC风险之间显示出显著的关联性(REG1A的OR值= 1.78 [1.19,2.64];REG1B的OR = 1.54[1.07, 2.23])(图2)。
图 2 REG1A 、 REG1B 、 TNF 和 PLA2G1B 对 PC 风险的估计影响
3. 候选蛋白和 PC 的 MR 分析
作者利用已发布的PC GWAS数据集和UKB-PPP的pQTL汇总统计数据进行了MR分析，旨在评估候选蛋白与PC风险之间的因果关系。在分析中，本文分别选择了12、11、4和1个顺式pQTLs作为REG1A、REG1B、TNF和PLA2G1B的工具变量(IV)。所有选取的IVs的F统计量均大于10，表明工具偏差极小。REG1A和REG1B在IVs中未发现异质性或多效性。分析结果显示，REG1A (OR = 1.33[1.13, 1.57])和REG1B (OR = 1.23[1.10, 1.39])对PC具有显著的因果影响，而TNF (OR = 0.95[0.55, 1.63])和PLA2G1B (OR = 1.69[0.71, 4.00])则没有显示出对PC有显著的因果效应(图2)。
对于这两种显示出因果关系的REG1蛋白，作者进一步开展了共定位分析以验证IV假设的有效性。分析结果也支持了这两种REG1蛋白的共定位假设，且对REG1B的支持证据更为有力。
图 2 REG1A 、 REG1B 、 TNF 和 PLA2G1B 对 PC 风险的估计影响
4. REG1蛋白与其他癌症的相关性
根据UKB-PPP的数据，作者采用与PC相同的分析策略进行分析（图4）。结果显示，除了PC之外，REG1A（OR=1.33 [1.12, 1.57]）和REG1B（OR=1.33 [1.13, 1.57]）在新发肺癌中均有显著升高。尽管这些基因的OR值低于PC，但由于样本量较大，这一结果的统计学意义更为显著。此外，REG1A在食管癌中也呈现升高趋势（OR=1.89 [1.29, 2.75]），其效应量与PC相当（图4）。
图 4 随访 6 年内 REG1 蛋白与不同类型新发癌症的关联
三、文章总结
在这项研究中，作者调查了1,463种血清蛋白生物标志物与PC风险的关联。确定了与DFTJ队列中事件PC相关的REG1A、REG1B、TNF和PLA2G1B，并在UKB-PPP中成功复制了REG1A和REG1B。MR分析进一步支持REG1A和REG1B对PC的因果效应。
1.利用两个前瞻性队列建立和复制循环蛋白质与PC发病率之间的关联；
2.确定的蛋白质生物标志物在改善PC筛查方面具有重要的临床重要性；
3.MR分析加强了研究结果，为将这些蛋白质视为潜在的干预和治疗靶点奠定了基础。
总的来说，本研究成功地识别了一组循环蛋白质生物标志物，这些标志物能够在确诊前几年预测PC的发病率。此外，研究还揭示了REG1蛋白与PC风险之间可能存在的因果关系。这些发现对于PC的筛查具有重要的意义，同时也强调了这些蛋白质在作为早期诊断生物标志物和治疗靶点方面的潜力。文章的组织结构流畅，思路表达也非常明晰，因此极具参考和借鉴价值。
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