乳腺癌抗HER2耐药探索：新型双靶降解策略

在HER2阳性乳腺癌的治疗常常面临耐药困境，该项研究通过HER2和EGFR的靶向双重降解来阻断肿瘤信号传导，克服了治疗耐药性。

01▼研究背景

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略在过去几十年里不断演进。HER2阳性乳腺癌由于HER2的过度表达，表现出较强的侵袭性和较差的预后。尽管以曲妥珠单抗（Trastuzumab）为代表的HER2靶向治疗在临床取得了显著成效，但随之而来的耐药性问题却成为当前治疗中的一大挑战。2024年3月，Drug Resist Updat杂志发表了一篇题为“Targeted Dual Degradation of HER2 and EGFR Obliterates Oncogenic Signaling，Overcomes Therapy Resistance，and Inhibits Metastatic Lesions in HER2-positive Breast Cancer Models”的文章，为这一难题提供了新的解决思路。

02▼研究方法

本研究是一项基础与临床前相结合的转化医学研究，旨在探索一种新的治疗策略，以克服HER2阳性乳腺癌对现有治疗药物的耐药性问题。研究团队使用细胞和肿瘤模型，评估靶向降解HER2和EGFR对曲妥珠单抗耐药性的影响。具体方法包括使用重组人源蛋白PEPDG278D，该蛋白能够与受体的细胞外结构域结合，实现对HER2和EGFR的靶向降解。同时，利用siRNA技术敲减EGFR和HER2，以评估它们在曲妥珠单抗耐药性中的相对重要性。研究的主要指标是肿瘤生长抑制情况，次要指标包括肿瘤细胞信号传导途径的变化和转移灶的抑制效果。

03▼研究结果

靶向降解HER2与EGFR显著抑制肿瘤生长

本研究的核心发现是，通过使用重组人蛋白PEPDG278D，实现了对HER2和EGFR的靶向降解，从而在对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌细胞和肿瘤模型中引发了广泛的信号传导抑制（图1）。具体而言，PEPDG278D处理的细胞显示出了显著的肿瘤生长抑制现象，其中在体外实验中，PEPDG278D以5、25或250 nM的浓度处理72小时后，通过MTT实验测量细胞生长，发现与对照组相比，PEPDG278D处理组的细胞生长受到了显著抑制，表现为细胞存活率的显著下降。

图1 PEPDG278D在对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌细胞和肿瘤模型中引发了广泛的信号传导抑制

广泛抑制酪氨酸激酶活性

进一步的酪氨酸激酶磷酸化抗体芯片分析显示，PEPDG278D能够抑制29种受体酪氨酸激酶（RTKs）中的66%和15种非受体酪氨酸激酶（non-RTKs）中56%的磷酸化，至少达到50%的抑制率，这一结果突显了PEPDG278D在抑制肿瘤信号传导中的广泛作用。

体内模型验证治疗效果

在体内模型中，PEPDG278D同样展现出了卓越的抗肿瘤效果。在HBCx-73和HBCx-5两种HER2阳性乳腺癌PDX模型中，PEPDG278D联合使用抗凝血药物后，肿瘤体积和重量的增长受到了显著抑制，其中PEPDG278D联合抗凝血药物组的肿瘤完全消退率达到了100%，显示出了药物组合的协同抗肿瘤效应。

转移灶生长受到抑制

此外，PEPDG278D在MDA-IBC3乳腺癌细胞系建立的转移灶模型中，同样显示出了对肿瘤转移的有效抑制。通过生物发光成像技术监测肿瘤生长，发现PEPDG278D治疗组的小鼠在治疗结束后，整体肿瘤负担减少了95%，脑部肿瘤负担减少了64%，肺部转移灶的光子通量也显著降低。

04▼总结

本研究提出了一种靶向降解HER2和EGFR的新型治疗策略，这不仅为克服HER2阳性乳腺癌的药物抗性提供了新的视角，也为未来临床治疗提供了潜在的新选择。研究的创新之处在于通过同时靶向两个关键的致癌信号通路，打破了传统单一靶点治疗的局限，为实现更深层次的肿瘤抑制和减少抗性发生提供了可能。此外，研究还发现PEPDG278D能够抑制肿瘤的转移灶，这对于改善患者的预后具有重要意义。