一篇改变你认知的Nature综述 — 癌症神经科学
挖掘热点，看生信人！哈喽各位小伙伴好呀，若要提到“癌症”与“神经科学”这两个领域，相信大多数读者们会想到胶质瘤，然而二者的交集并不局限于胶质瘤这个癌型，2023年6月14日，美国斯坦福神经病学与神经科学系的研究人员在Nature上发表综述 The neuroscience of cancer ，该综述系统介绍了当下研究热点——癌症神经科学，概述了神经系统、免疫系统和癌症之间的相互作用，是一篇改变你认知癌症神经科学的好文！ 小编归纳了该篇大作的精华供各位小伙伴享用，其中详细总结了癌症是如何劫持神经系统为己用，分别描述了中枢神经系统、外周神经系统是如何调节癌症发生发展，以及免疫系统在其中扮演什么角色。 让我们一起来畅享学习吧！
外周神经系统对肿瘤发生发展的调控作用已经在 前列腺癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌 中得到证实！
这几个方向的科研人可以冲啦！PNS对上述这些肿瘤有显著调节作用，在这个基础上可以进一步的研究——PNS调控原发性肿瘤、转移性肿瘤、肿瘤不同的分子分型、病理亚型、代谢重塑、表型转化等等，不用担心得不到阳性结果，可以大胆卷起来！
其他方向的科研人就更要冲了！ CNS顶刊重磅发表 ，今年的国自然热点肯定跑不了！
神经系统是全身健康细胞和恶性细胞生态位的重要调节器。神经系统控制着一生中器官的发育、组织稳态和再生，它是包括免疫系统在内的所有器官系统的生理功能的中心。神经系统在癌症中起着同样的关键作用。神经系统由不同的神经元和胶质群组成，广泛地遍布全身，通常与微血管一起，到达除角化结构外的所有组织微环境。 这种扩张的神经网络同样到达肿瘤微环境，并在癌症的发生发展中起关键作用。反过来，神经系统通常会被它所调节的癌症所重塑。
典型的神经元活动包括在成熟的电化学突触上的神经递质释放和随后的膜去极化，导致电压依赖性的钙内流，从而影响一系列细胞功能。电活动影响神经系统发育的所有阶段，从胚胎发生期间的神经诱导到成人大脑中复杂神经回路的适应性可塑性。 而癌症会劫持这些活性调控机制为己所用，因此理解神经发育和可塑性将有助于更好地理解癌症。
神经元活性对少突胶质细胞前体细胞的强大有丝分裂效应表明，髓鞘可塑性的失调或“劫持”机制可能促进破坏性原发性脑癌的恶性细胞增殖。神经元活性不仅促进已建立的胶质瘤肿瘤的生长，而且还调节胶质瘤的起始和维持。
感官体验如——1)光，诱导了视网膜神经节细胞（RGC）神经元的活动，这些神经元的轴突构成了视神经。视神经活动促进NLGN3的脱落，从而调节低级别胶质瘤的起始、生长和维持，这发生在视神经通路相关的肿瘤易感性综合征NF1。2)气味剂刺激嗅觉受体神经元向嗅球中的二尖瓣/簇状细胞（一种神经元亚型）发出信号，该细胞以嗅觉体验和神经元活动依赖的方式分泌IGF-1，在小鼠模型中促进嗅球高级别胶质瘤的起始和生长。3）黑色素瘤肿瘤微环境中皮肤痛觉感受神经介导的疼痛，由癌细胞分泌的分泌白细胞蛋白酶抑制剂（SLP1）刺激，导致神经源性释放。CGRP作用于T淋巴细胞，促进T细胞衰竭，从而限制抗癌免疫，促进黑色素瘤的生长。4）皮肤机械感觉神经提供Hedgehog配体来接触上皮干细胞，可引起基底细胞癌。机械感觉神经来源的Hedgehog配体诱导基底细胞癌细胞中的Hedgehog通路的活性，促进肿瘤的起始和生长。
图1. 感官体验和癌症
同时，神经元活性还会通过活性调节旁分泌生长因子，包括NLGN3、IGF-1和BDNF，以及神经元和胶质瘤细胞之间突触介导的电化学通信，以及钾诱发的胶质瘤电流，促进胶质瘤的进展。 这种电化学信号在胶质瘤到胶质瘤缝隙连接耦合网络中被放大，该网络同时还有放大和同步肿瘤细胞网络中的去极化电流的作用。
膜去极化本身就足以通过电压依赖机制促进胶质瘤细胞增殖，该研究仍有待完全阐明。表现出周期性去极化的胶质瘤细胞自主产生电流，通过缝隙连接的肿瘤网络扩散，驱动肿瘤固有的周期性去极化节律和随之而来的对肿瘤生长很重要的钙瞬变。AMPA受体介导的神经元和胶质瘤细胞之间的突触信号通路促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭。反过来，胶质瘤细胞分泌谷氨酸和突触原蛋白（如甘氨酸-3和TSP-1），促进神经元的过度兴奋性和神经回路的功能重构，从而增加肿瘤微环境中的神经元活性。胶质瘤诱导的兴奋性神经元活性的增加，增强了活性调节对胶质瘤进展的影响。
而正如神经元活动驱动胶质瘤的起始、生长和进展一样，反过来胶质瘤细胞也增加神经元的兴奋性，从而增加神经元的活动。 神经胶质瘤来源的突触生成因子，不仅影响神经元的兴奋性，而且还可以促进神经回路的功能重构。
图2. 中枢神经系统中神经元-胶质瘤的相互作用
外周神经系统（PNS），包括运动、感觉和自主神经成分，支配着全身的器官和组织，释放神经递质和营养信号来维持整个生命中的组织稳态。自主神经PNS介导肾上腺素能（交感神经）和胆碱能（副交感神经）自主神经反应，产生关键的肌肉收缩和腺体分泌，使内脏器官功能正常。胃肠道系统的功能受到肠神经系统（ENS）神经支配的严格调控，包括广泛的胃肠道自主神经支配，以及位于肌肠丛和粘膜下丛约5亿的肠神经元。正如PNS调节组织发育、稳态和再生一样， 最近的研究表明，外周神经支配在各种癌症的进展中起着关键作用，包括前列腺癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌。PNS-肿瘤串扰调节癌症的起始和进展，与上述中枢神经系统癌症的原理密切相关。
前列腺是一个神经支配密集的器官，副交感神经和交感神经的输入都调节正常的前列腺生长、稳态和功能。回顾性研究检查了前列腺癌患者的临床和病理特征，发现神经周围侵犯和被侵犯神经直径增加是预后不良的指标。使用背根神经节和人前列腺癌细胞共培养系统进行的体外实验表明，神经元增加了前列腺癌细胞的增殖。
美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的干细胞与再生医学研究所早在2013年发表在Science的研究为交感神经和副交感神经对前列腺癌的神经调节提供了直接证据。通过化学或手术消融小鼠前列腺中的肾上腺素能（交感神经）可以阻止患者来源的原位前列腺癌异种移植物的生长。此外，对受体小鼠中β2-和β3-肾上腺素能受体的基因消融显著降低了患者来源的原位前列腺癌异种移植物的生长和肿瘤细胞向淋巴结和远处器官的扩散。副交感神经也会影响前列腺癌的进展。肿瘤基质中的毒蕈碱乙酰胆碱受体1（Chrm1）信号通路可增强原位异种移植前列腺癌细胞的扩散和转移。
胃肠道干细胞生态位受广泛的神经支配调节，自主神经系统信号被认为是肝脏和肠道中干细胞和祖细胞的重要调节器。肠道内的ENS与中枢神经系统协调，调节胃肠道发育、稳态和功能，维持微妙的生化和免疫平衡。研究表明，在人类和小鼠的结肠腺癌模型中，神经生长增强，进一步支持了神经密度和总生存率之间的相关性。在致癌物暴露诱导的胃癌大鼠模型中，胃的迷走神经切断术减少了胃肿瘤的数量和大小。胃肿瘤发生的肿瘤前阶段，手术或药理学上的胆碱能去神经支配证明了胆碱能神经支配在胃肿瘤的起始和进展中的关键作用。在迷走神经切除的自发性胃癌遗传小鼠模型中，差异基因表达分析显示，迷走神经切断术后Wnt和Notch信号通路活性显著降低。
在胃肠道的最上部，口腔鳞状细胞癌受到伤害性神经的密集支配。口腔鳞状细胞癌细胞分泌神经生长因子（NGF）来促进肿瘤微环境的神经支配，而伤害性神经分泌神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）来促进肿瘤的生长。痛觉感受器分泌的CGRP的促进生长的作用是通过对癌细胞代谢的影响来介导的，在口腔等低糖环境中诱导细胞保护性自噬。在临床前模型中，CGRP阻断偏头痛药物——瑞美吉泮减少了癌细胞自噬，并增强了抗血管生成药物等营养饥饿疗法的治疗效果。 这些开创性的研究阐明了PNS在塑造癌症干细胞生态位的直接作用，以驱动肿瘤进展的进展，代表了神经和癌细胞之间的双向信号关系，癌细胞重塑神经系统，以进一步增强神经元的致瘤信号。
胰腺是一个由交感神经和副交感神经密集支配的器官，与神经系统密切协调，以适应外分泌和内分泌。胰腺癌常表现为疼痛，暗示了胰腺癌和神经系统之间的联系。对人类胰腺癌样本的早期组织学分析显示，胰腺导管腺癌（PDAC）有明显的神经周侵犯。初步相关研究也强调了NGF表达与这种神经周侵袭之间的关联，NGF表达与胰腺癌进展和预后相关。最近的研究已经确定了促进癌症中神经系统和胰腺之间恶性交叉对话的关键生物学机制。胰腺癌小鼠模型再现了在人类PDAC患者中观察到的神经可塑性变化，并已被用于识别在胰腺炎和肿瘤形成的早期阶段存在的许多重要的转录和神经解剖学特征。例如，在PDAC基因小鼠模型的感觉神经元中观察到TRPV1和TRPA1通道的表达增强，这两者通常与神经源性炎症有关。
在胰腺炎小鼠模型中，辣椒素诱导的感觉神经元消融消除了中枢神经系统炎症，减少了胰腺癌的起始和进展，确定了胰腺癌中感觉神经支配的作用，并证明了外周炎症信号如何通过传入神经从外周传递到中枢神经系统。交感神经系统和副交感神经系统在胰腺癌中的作用也得到了明确的证明。儿茶酚胺产生的交感神经系统，可以释放局部神经或系统的肾上腺在应激反应，与PDAC进展相关。与肾上腺素能交感神经信号相比，胆碱能副交感神经信号可以抑制胰腺肿瘤的发生。PDAC小鼠模型中进一步的实验表明，胆碱能信号激动剂可以抑制胰腺肿瘤的发生和延长生存，主要是通过Chrm1信号在PDAC细胞中的抗增殖作用。胆碱能信号的作用在PDAC中与在胃肠癌中形成鲜明对比。 这些研究表明，尽管神经系统一直在调节癌症的重要作用，但特定的神经类型/神经递质发挥的作用因癌型而异。
图3. 自主神经系统调节癌症
神经系统在乳房发育和癌症中也起着关键作用。使用免疫组化和逆行经神经元病毒追踪的研究已经发现在乳腺中有显著的肾上腺素能交感神经支配。乳腺来源的脑源性神经营养因子（BDNF）与其在感觉神经元上的受体TrkB之间的信号传递是建立女性乳腺感觉神经支配的必要条件。在雄性中，雄激素阻止了感觉神经元中的BDNF-TrkB信号轴，显示了一种性别二型机制，即神经系统指导器官发育。 乳腺组织和神经系统之间的相互作用在癌症的背景下被维持，调节乳腺癌的进展。
对人类患者乳腺癌标本的分析显示，神经周侵袭与疾病进展、转移和临床分期呈正相关。早期的体外研究表明，人乳腺癌细胞和大鼠神经元共培养导致乳腺癌细胞产生NGF增加，随后相关神经增强神经突生长。进一步的体内工作确定了在人类和自发性乳腺肿瘤的临床前小鼠模型中，乳腺肿瘤的交感神经支配。对这些交感神经纤维的化学消融会导致肿瘤负担的减少。在原位人乳腺癌异种移植模型中，对局部交感神经纤维的特异性刺激通过局部释放去甲肾上腺素促进原发性乳腺肿瘤的生长和远处转移。在这些乳腺癌模型中，交感神经纤维的化学消融被证明可以降低免疫抑制机制，包括免疫检查点信号如PD-1和PD-L1的表达减少，以及肿瘤浸润调节性T淋巴细胞的减少。与局部交感神经相比，乳腺癌微环境中副交感神经纤维的刺激减少了原发肿瘤的生长和远处转移，并抑制了免疫检查点分子的表达。就像副交感神经的作用一样，使用高剂量辣椒素破坏感觉神经元增强了乳腺癌的转移，并促进了更具侵袭性的基因表达表型。
综上所述，这些发现表明交感神经促进乳腺癌的生长，而副交感神经和感觉神经机制抑制乳腺癌的生长，再次强调了不同神经类型在特定肿瘤中的复杂调节作用，并强调了神经系统对肿瘤免疫微环境的调节。
并不是所有的PNS和癌细胞之间的相互作用都依赖于神经递质信号。基底细胞癌，通常由Hedgehog信号驱动，可来自各种群体的Hedgehog应答上皮干细胞，特别是触控穹顶上皮细胞中的干细胞。机械感觉神经是皮肤中Hedgehog配体的主要来源，而神经来源的Hedgehog配体在基底细胞癌模型中驱动致癌信号（图1d）。在小鼠模型中，皮肤的去神经支配强烈地抑制了基底细胞癌的生长。
图4. PNS和癌症的相互作用
神经-免疫相互作用调节这两个系统的功能，免疫细胞、肿瘤细胞和神经元之间的串扰或神经元机制可以深刻地影响癌症的进展。突出的例子包括一系列神经递质的免疫调节影响，可以影响前肿瘤炎症、抗肿瘤免疫或免疫治疗效果。例如，来自局部交感神经或循环儿茶酚胺的肾上腺素能信号，可以对肿瘤免疫微环境产生广泛的影响。去甲肾上腺素信号传导，主要是通过免疫细胞中的β2-肾上腺素能受体，调节骨髓来源的抑制细胞状态（T细胞衰竭等），上调PD-1等检查点分子。肾上腺素能信号通路也通过交感神经对血管系统的影响，限制了组织中免疫细胞的迁移。与交感神经去甲肾上腺素的作用相似，痛觉感受器感觉神经通过释放神经p促进黑色素瘤肿瘤微环境中的CD8+ T细胞衰竭。
神经元/神经、免疫细胞和癌细胞之间发生广泛的串扰。这些相互作用可以影响抗癌免疫和促癌炎症。例如，B细胞来源的GABA驱动结肠腺癌的免疫抑制。B淋巴细胞分泌的GABA与T细胞上的GABAA受体结合，抑制细胞毒性T细胞的反应，促进肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制状态。胰腺癌和胃癌中血小板产生的血清素驱动癌细胞上PD-L1的上调，抑制细胞毒性T细胞反应。
上图所示，在神经元/神经、免疫细胞和癌细胞之间发生了广泛的串扰。这些相互作用可以影响抗癌免疫和促癌炎症。B细胞来源的GABA驱动结肠腺癌的免疫抑制。B淋巴细胞分泌的GABA与T细胞上的GABAA受体结合，抑制细胞毒性T细胞的反应，促进肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制状态。胰腺癌和胃癌中血小板产生的血清素驱动癌细胞上PD-L1的上调，抑制细胞毒性T细胞反应。
除了上面讨论的神经系统或神经元机制通过影响局部肿瘤微环境中的免疫细胞来影响癌症进展的例子外，神经系统还可以在系统水平上深刻地影响免疫系统的功能。 这种系统性效应，包括对白细胞运输和功能的影响，可能会影响抗癌免疫或免疫治疗策略的疗效。迷走神经具有重要的免疫调节作用，不仅向大脑传递外周免疫威胁的信息，而且通过传出胆碱能途径减轻炎症反应，如限制实验脂多糖（LPS）诱导的脓毒症中促炎细胞因子的释放。在生理应激期间，不同的脑区和神经元亚型协调系统免疫细胞的运输，下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素神经元的活动和随后的刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，负责驱动淋巴细胞和单核细胞从外周组织进入骨髓。在健康和压力下，骨髓中肾上腺素能信号和肾上腺素能造血干细胞生态位的交感神经支配控制着造血干细胞进入循环，肾上腺素能信号传导也强烈影响免疫力。
综上，中枢神经系统控制免疫系统功能的机制可能影响癌症的进展或癌症免疫治疗仍有待研究，这可能是神经科学、免疫学和肿瘤学交叉领域的重要治疗机会。
尽管癌症神经科学领域仍处于起步阶段，但开创性的研究已经清楚地证明了阐明神经系统-癌症相互作用的重要性。癌症神经科学的进展将受益于神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学等领域的跨学科合作。由于癌症劫持和破坏了健康发育过程中的操作机制，从神经系统-癌症相互作用中收集到的见解很可能为发育和再生机制提供信息和信息。在癌症神经科学方面仍有大量的工作要做，但这种研究途径为改善各种恶性肿瘤的预后带来了巨大的希望。同时，通过癌症这个放大镜，为正常器官和免疫发育、稳态和可塑性/再生提供新的视角。
Mancusi R, Monje M. The neuroscience of cancer. Nature. 2023;618(7965):467-479. doi:10.1038/s41586-023-05968-y
版权声明：本文为“乐问号”作者或机构在乐问医学上传并发布，仅代表该作者或机构观点，不代表乐问医学的观点或立场，不能作为个体诊疗依据，如有不适，请结合自身情况寻求医生的针对性治疗。
链接：http://www.lewenyixue.com/2024/10/14/%E4%B8%80%E7%AF%87%E6%94%B9%E5%8F%98%E4%BD%A0%E8%AE%A4%E7%9F%A5%E7%9A%84Nature%E7%BB%BC%E8%BF%B0%20%E2%80%94%20%E7%99%8C/
THE END
