《自然》重磅：攻克“不可成药”，靶向治疗多种癌症！新型靶向蛋白降解剂TransTAC来了
2004年，诺贝尔化学奖授予3位发现了由泛素介导的蛋白降解系统的科学家。而在20年后的今天，这项发现正在推动疾病治疗格局的变革。利用泛素降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（以下简称PROTAC）已经获得临床概念验证，成为近些年备受瞩目的新兴疗法。PROTAC的出现也拉开了异双功能靶向蛋白降解剂设计的序幕。
PROTAC代表了一条利用 蛋白酶体 来降解胞内蛋白的蛋白降解途径。除了蛋白酶体，我们的细胞还可以依靠 溶酶体 ，通过内吞作用等途径来降解受损的蛋白。利用这套系统，科学家们也已经开发出了一系列靶向蛋白降解剂。
例如，诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授就在2020年开发出了 溶酶体靶向嵌合体（LYTAC） ，通过内吞作用实现对膜蛋白或胞外蛋白的降解。这些分子固然功能强大，不过也面临着效应物的组织特异性表达、细胞内天然配体竞争等限制。因此， 科学家们仍在尝试开发适用于广泛组织类型，能够高效降解膜蛋白的策略。
近日，一篇发表于《自然》的研究论文展示了一项 有望攻克“不可成药”靶点、实现靶向癌症治疗的新型靶向蛋白降解技术 。Dana-Farber癌症研究中心与哈佛大学医学院的周昕教授团队基于癌细胞对铁的独特需求，设计出 转铁蛋白受体靶向嵌合体（transferrin receptor targeting chimera, TransTAC） 。TransTAC在体外细胞实验中可高效降解EGFR、PD-L1、CD20和嵌合抗原受体（CAR）等多种膜蛋白，在癌症等疾病治疗中展现出巨大潜力。
癌细胞的快速增殖离不开高浓度的铁。这种对铁的依赖性催生了诱导癌细胞铁死亡的热门抗癌思路，而这项研究关注的则是铁带给癌细胞的另一种改变。
对铁元素的摄取少不了细胞表面的 转铁蛋白受体1（TfR1） 。TfR1可以与运载铁的转铁蛋白结合，通过内吞作用将后者运送到细胞内。正是从这个过程中，研究团队捕捉到了 使用TfR1来设计新型蛋白降解方式的机遇。
“首先， 癌细胞对铁的高需求导致TfR1在这些细胞中高表达 ，因此我们推测这种降解模式能够在多种癌细胞中高效发挥作用，且有助于提高肿瘤特异性。其次，TfR1的内吞机制与许多其他细胞表面受体不同，它是持续性内吞，无需激动剂激活且内吞速度非常快，因此我们推测 TfR1介导的内吞和蛋白降解效率会非常高，并且不依赖于激活特定的信号通路。 ” 周昕教授向学术经纬介绍道。
利用蛋白质工程策略，研究团队设计出了全新的异双功能分子。 分子通过连接子两端的配体，分别结合TfR1和促进癌症发展的“坏”蛋白。 这时，在癌细胞上高度表达的TfR1就成了肿瘤的“内鬼”，带着靶蛋白一同通过持续的内吞作用进入细胞的溶酶体，完成降解。
这种新型靶向蛋白降解剂被命名为转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）。值得一提的是，这样的设计使得研究人员能够进行模块化改造，针对不同的目标膜蛋白选择特异性的配体。
▲TransTAC调控膜蛋白降解的流程，以及TransTAC结构示意图 （图片来源：参考资料[1]）
TransTAC降解膜蛋白的效果如何？研究团队首先分别针对EGFR、PD-L1、CD20这些常见的天然肿瘤靶点，以及嵌合抗原受体（CAR）进行模块化的靶蛋白配体设计。 由此得到的多款TransTAC在不同细胞系中，对这些膜蛋白的降解效率均超过了80%，表现出了广泛而高效的降解作用。
接下来，研究团队以 EGFR（表皮生长因子受体） 为例，进一步检验了TransTAC的靶向治疗潜力。
EGFR是跨膜受体酪氨酸激酶的一员，也是多种癌症发展的驱动因素。在癌症靶向治疗中，耐药性是阻碍长期治疗效果的重要因素。对于非小细胞肺癌患者来说，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗就面临着耐药突变的困境。
在研究团队看来，使用抗EGFR亲和体作为靶蛋白配体的EGFR-TransTAC，可能是EGFR驱动癌症耐药性的解决方案。为此，研究团队首先在3种具有不同EGFR突变和耐药模式的肺癌细胞系中检验了EGFR-TransTAC的效果。结果， TransTAC强效抑制了3种肺癌细胞系，对EGFR的降解率最高超过了85%。
进一步的分析发现，EGFR-TransTAC对细胞活性的抑制，是EGFR降解和TfR1抑制导致铁耗竭的综合作用结果。与化疗相比，TransTAC对正常细胞没有表现出细胞毒性。 这些结果证实了EGFR-TransTAC能够在体外有效且特异性地靶向EGFR驱动的癌症。
在体外细胞实验的基础上，研究团队进一步在异种移植肺癌小鼠模型中检验了EGFR-TransTAC的作用。相比于对照组，EGFR-TransTAC在小鼠体内的停留时间更长；EGFR-TransTAC在肿瘤中的水平远高于其他组织。而在对抗癌效果的检验中， EGFR-TransTAC表现出强大的抗肿瘤作用，9只小鼠中的4只肿瘤几乎消失！
▲EGFR-TransTAC在小鼠模型中的抗肿瘤效果 （图片来源：参考资料[1]）
这些实验结果说明， EGFR-TransTAC在动物体内环境中具有良好的药代动力学、安全性、组织分布和抗肿瘤功效，有望为耐药性EGFR驱动的肺癌提供全新治疗方案。
论文指出，TransTAC代表了一类具有应用前景的新型双功能抗体家族，为精确操纵膜蛋白和靶向癌症治疗提供了新路径。
对于 EGFR-TransTAC以及更多 TransTAC的后续研究计划， 周昕教授介绍道，团队正在沿 多个方向推进：“ 针对EGFR-TransTAC，我们正在进行细胞机制研究以及进一步探索不同分子设计对降解效率的影响； 此外，我们在研究TransTAC在其他类型膜蛋白以及非肿瘤疾病中的应用前景， 希望我们能很快能与大家分享更多进展； 从长远来看，我希望TransTAC的发明能推动新药研发，尤其是在‘不可成药’靶标和肿瘤耐药性问题上带来突破。 ”
周昕教授展望道：“ 作为一类新型抗体药物，TransTAC不仅具备传统抗体的优良成药性，其独特的工作机制也为疾病调控开辟了很多新的可能性。 我们希望能够将EGFR-TransTAC以及更多TransTACs最终应用于临床，给患者带来全新的靶向治疗选择。”
值得一提的是，在同一期《自然》杂志中，新科诺贝尔化学奖得主，蛋白设计先驱David Baker教授还与Bertozzi教授团队合作，展示了靶向蛋白降解的另一项突破。该研究将能够促进靶蛋白的内吞和降解的内吞触发结合蛋白（EndoTag）与LYTAC偶联，构建出被称为 蛋白LYTAC（pLYTAC） 的双功能性分子。在细胞培养实验中， pLYTAC能够有效降解EGFR、PD-L1与CTLA-4、IgG等蛋白，展现出治疗神经退行性疾病、癌症与自身免疫性疾病的潜力。
我们期待，这些不断涌现的靶向蛋白降解突破将攻破“不可成药”难题，为癌症以及更多疾病的患者带来有效的疗法。
[1] Zhang, D., Duque-Jimenez, J., Facchinetti, F. et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07947-3
[2] Huang et al., (2024). Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07948-2
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