癌症不再复发!《自然》同期两篇论文有望变革CAR-T疗法

2010年,5岁女孩Emily White确诊得了急性淋巴细胞白血病(ALL),这是进展最快、最凶险的癌症之一。接受大量化疗后,她的疾病得到了暂时控制,但最终还是复发了。绝望之际,她在2012年参加了费城儿童医院的一项临床试验,成为接受嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法的首位患者。至今,Emily已超过10年没有复发,开启了癌症治疗史上的一段传奇。
2017年,美国FDA批准了人类历史上首款CAR-T细胞疗法,用于治疗复发性/难治性急性B淋巴细胞白血病。

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尽管CAR-T细胞疗法让许多患者像Emily一样获得了新生,但还有 大约50%的ALL患者在CAR-T治疗后的第一年复发,代表了细胞免疫疗法下一阶段亟需解决的问题 为什么接受了同样的治疗,有些患者能得到长期完全缓解,有些患者仍会复发? 他们的CAR-T细胞有哪些决定性的差异?找到关键的分子特征,有望帮助更多患者摆脱癌症复发的阴影。

围绕这个问题,美国耶鲁大学、费城儿童医院、克利夫兰诊所与瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的研究人员合作展开了探索。在近期的《自然》杂志上,研究团队同时发表了两篇论文报告了他们的发现。


研究发现来自于重要的临床样本。CAR-T细胞疗法的过程概括来说需要先从患者的身体里分离出一种叫做T细胞的免疫细胞,然后在体外对其进行基因改造,给这些细胞“装上”识别癌细胞的嵌合抗原受体,然后把改造后的细胞输回患者体内。 在当年的CAR-T细胞治疗ALL的临床试验中,基因改造后的CAR-T细胞大部分被输回了患者体内,但有一小部分被保存下来用于研究分析。

此次的研究中,科学家们就对其中82名ALL患者和6名健康对照供体的 近70万个CAR-T细胞进行了单细胞分析 ,并创建了一份基因表达图谱。

利用来自82名患者和6名健康对照的近70万个CAR-T细胞构建单细胞图谱(图片来源:参考资料[1])
根据这份独特的图谱,研究人员发现,长期完全缓解的ALL患者(平均维持8.4年无复发缓解)确实有特殊之处: 他们的CAR-T细胞表现出更强的2型免疫反应特征,分泌的多种2型细胞因子显著更高
这个结果出乎研究者的意料。因为传统上认为CAR-T细胞疗法主要是以1型免疫反应为中心,而2型免疫反应主要介导抗寄生虫免疫以及哮喘、湿疹等过敏性反应,通常被认为在对抗癌细胞方面不起作用。典型的2型细胞因子如白细胞介素4(IL-4)甚至被认为有促进肿瘤生长的作用。
然而此次对临床样本的分析却提示, 增强CAR-T细胞的2型免疫功能可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性


在第二篇论文中,研究团队着重从机制上探索了2型免疫反应为何能增强免疫疗法的效果。他们 通过临床前动物模型 发现,使用一种经过改良的2型细胞因子IL-4融合蛋白(Fc-IL-4)可以增强CAR-T疗法或免疫检查点阻断剂的效果,提高肿瘤小鼠的治愈率。
实验结果显示, Fc-IL-4能直接作用于肿瘤内的CD8 T细胞,调节其代谢,帮助耗竭的T细胞补充能量,从而恢复它们的抗肿瘤活性
研究人员指出,1型和2型免疫反应就像“阴”和“阳”,当前的免疫疗法都是以1型免疫反应为中心,而新的发现表明, 2型免疫可以用来增强现有的免疫疗法,推动开发下一代癌症免疫疗法

参考资料:

[1] Zhiliang Bai et al., (2024) Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07762-w

[2] Bing Feng et al., (2024) The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07962-4

[3] Unexpected immune response may hold key to long-term cancer remission. Retrieved Sep. 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1059314

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