2024 ESMO | 胡夕春教授、樊英教授：明星抗癌药—德曲妥珠单抗聚焦HER2+转移性乳腺癌

DESTINY-Breast06是一项随机III期研究，结果表明，在HR+、HER2低（IHC1+、IHC2+/原位杂交-）和 HER2超低（IHC>0，<1+）mBC患者中，T-DXd与TPC相比具有无进展生存期优势。本文中报告了T-DXd与TPC对意向治疗（ITT；HER2低+超低）和HER2低患者报告结局的影响。

接受内分泌治疗后病情进展且未接受过化疗的mBC患者按1:1的比例分配至T-DXd（5.4 mg/kg Q3W）或TPC（59.8%卡培他滨；24.4%白蛋白结合型紫杉醇；15.8%紫杉醇）。患者报告结局评估工具包括欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量（QOL）问卷（QLQ-C30）和乳腺癌特定模块（QLQ-BR45）。评估了与基线相比的变化（CFB）和恶化时间（TTD）。

QOL在ITT组和HER2低组数据相似。中位治疗持续时间分别为11.0个月（T-Dxd）和5.6个月（TPC）。对于QLQ-C30总体健康状况（GHS）/QOL和功能项目，T-Dxd和TPC组的平均CFB（超过7个月或直至疾病进展，以较早者为准）相似。两组间观察到一些症状的差异：T-Dxd与较低疼痛相关（调整后平均差异：-7.2[95%CI -9.9，-4.5]）。对于QLQ-BR45项目，相比于TPC（ITT）T-Dxd组中皮肤黏膜症状较少（-9.5[-11.5，-7.5]），但恶心/呕吐（7.2 [5.3, 9.2]）和食欲不振（6.8[3.6,10.0]）较多。相比于TPC，T-Dxd降低了躯体功能/角色功能和疼痛方面出现临床意义的恶化的风险。

CI，置信区间；HR，风险比；m，中位数；NR，未达到。

以HER2为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）可改善HER2+转移性乳腺癌（mBC）患者的生存结果。德曲妥珠单抗（T-Dxd）是一种HER2靶向ADC，在HER2+ mBC的二线及以上治疗中表现出显著疗效（DESTINY-Breast03），并已在全球许多国家获得批准。T-DXd在一线HER2+ mBC（DESTINY-Breast09）中的注册试验正在进行中。不可逆的泛HER受体TKI吡咯替尼也已获批并广泛应用于中国HER2+ mBC患者。临床前和临床研究表明HER2 ADC与TKI联合使用具有协同作用。为提高疗效，目前正在探索多HER2 ADC和TKI的联合治疗方案。此项探索性II期研究，以评估T-DXd联合吡咯替尼在中国用于HER2+ mBC一线治疗的疗效和安全性（TROPHY）。

符合入组条件的患者为既往未接受过化疗或HER2靶向治疗的转移性患者（新辅助或辅助治疗到诊断为晚期或转移性疾病期间无病间隔期（DFI）>6个月的患者也可入组）。允许无症状或已治疗的脑转移瘤患者入组。研究主要包括两部分，第一部分为剂量探索阶段，以确定推荐的2期剂量 (RP2D)，患者先接受T-DXd 5.4 mg/kg q3w+吡咯替尼400 mg qd治疗，若吡咯替尼400 mg qd不耐受则调整为320 mg qd治疗，若依然剂量不耐受则停止试验。第二部分为剂量扩展阶段，将从中国的8个研究中心入组45名从RP2D开始的患者，患者将接受 T-DXd 5.4 mg/kg q3w+推荐剂量吡咯替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）（符合 RECIST 1.1）。次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）（符合 RECIST 1.1）、12和24个月的PFS和总生存期 （OS）率以及安全性。疗效和安全性将以描述性统计进行总结，而事件发生时间终点将以Kaplan-Meier方法进行分析。

乳腺癌是一种具有多种亚型的异质性疾病，每种亚型的治疗方法和预后不同 ^[3]。化疗是抗肿瘤治疗的基石之一，但由于其缺乏对肿瘤的选择性，常会产生明显的限制性毒性，从而加剧肿瘤细胞基因组的不稳定性，使其对化疗迅速耐药 ^[4]。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向人表皮生长因子受体2（HER-2）的新一代抗体药物偶联物（ADC），由重组人源化抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。T-Dxd在乳腺癌领域多点布局，其最早数据是于2019年在SABCS大会上公布的DESTINY-Breast01研究数据 ^[5]，多达60.9%的参与者的肿瘤缩小或消失，治疗反应平均持续近15个月，其精彩结果使得德曲妥珠单抗于当月获得FDA正式批准。

DESTINY-Breast03研究 ^[6]则是首个在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中头对头比较T-DXd和T-DM1疗效的III期临床研究，T-DXd以中位PFS超四倍的优秀表现成功挑战T-DM1。研究公布的最新数据显示，T-DXd和T-DM1组中位总生存期分别为52.6个月（95%CI：48.7-NE）和42.7个月(95%CI：35.4-NE)（HR=0.73；95%CI：0.56-0.94）；mPFS分别为29.0个月和7.2个月。T-Dxd的优异成绩也使得其在2023年2月24日于我国获批上市，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

今年的ASCO大会上首次公布了DESTINY-Breast06的详细数据。截至2024年3月18日，中位随访时间为18.2个月。在HER2低表达人群中，T-DXd组中位PFS为13.2个月，较TPC组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI：0.51-0.74）。亚组分析显示，无论患者年龄、是否CDK4/6抑制剂经治、既往内分泌治疗线数、及肝脏转移情况，PFS均一致获益。在ITT人群中，T-DXd组中位PFS为13.2个月，同样较TPC组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI：0.53-0.75）。尽管OS数据尚未成熟，但是T-DXd在HER2低表达人群（HR=0.83，95%CI：0.66-1.05）和ITT人群中（HR=0.81，95%CI：0.65-1.00）均已显示出OS获益的趋势。预设的亚组分析也显示，T-DXd治疗HER2极低人群也改善PFS（中位PFS：13.2个月vs 8.3个月，HR=0.78，95%CI：0.50-1.21）和OS（HR=0.75，95%CI：0.43-1.29）。此外，T-DXd较TPC显示出更优的抗肿瘤活性，显著提升确认的客观缓解率（ORR），HER2低表达人群为56.5% vs 32.2%，ITT人群为57.3% vs 31.2%，HER2极低人群为61.8% vs 26.3%。

DESTINY-Breast-12的主要结果在今年的ESMO大会上也进行了公布（LBA18） ^[7]。中位随访时间：脑转移队列为15.4个月，非脑转移队列为16.1个月。脑转移队列12个月的PFS为61.6%（95%CI：54.9-67.6）；12个月CNS PFS率为58.9%（95%CI：51.9-65.3）。稳定性脑转移患者中CNS ORR为79.2%（95%CI：70.2-88.3）活动性脑转移患者中CNS ORR为62.3%（95%CI：50.1-74.5）。

T-Dxd在乳腺癌领域的诸多探索均显示出优异的临床疗效，相信随着未来更多亮眼数据的公布，T-Dxd将有望给HER2+乳腺癌患者带来更加美好希望及新治疗策略。

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