中山大学宋尔卫团队合作再取突破

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三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺肿瘤中最具侵袭性的亚型。

2024年9月17日,中山大学罗曼莉、宋尔卫共同通讯在 Advanced Science 在线发表题为 LncRNA FAISL Inhibits Calpain 2-Mediated Proteolysis of FAK to Promote Progression and Metastasis of Triple Negative Breast Cancer 的研究论文。 该研究表明 LncRNA FAISL抑制calpain2介导的FAK蛋白水解促进三阴性乳腺癌的进展和转移。

在重新分析TCGA乳腺癌数据集时,研究人员发现TNBC样本中细胞粘附分子在差异表达基因中高度富集,其中Focal adhesion Kinase (FAK)与TNBC患者生存不良的关系最为显著。 FAK是精确调制在焦点粘附动力学。研究发现FAISL (FAK相互作用和稳定LncRNA)在FAK相互作用的LncRNA中富集,并且在TCGA TNBC组织中经常过表达。FAISL促进TNBC细胞粘附、细胞骨架扩散、增殖和锚独立存活。FAISL不影响FAK mRNA,但通过阻断calpain2介导的蛋白水解,正向调节FAK蛋白水平。FAISL与FAK的C端结构域相互作用,从而掩盖calpain2的结合位点并阻止FAK的切割。高水平的FAISL与肿瘤组织中FAK的表达和TNBC患者预后不良相关。在TNBC小鼠模型中,使用还原反应纳米颗粒靶向FAISL的siRNA递送系统有效抑制肿瘤生长和转移。 总之,这些发现揭示了lncRNA介导的调节TNBC进展中FAK蛋白水解的机制,并强调了靶向lncRNA FAISL治疗TNBC的潜力。

另外,2024年7月14日,中山大学罗曼莉及宋尔卫共同通讯在 Cell Insight 在线发表题为“ ATR/Chk1 interacting lncRNA modulates DNA damage response to induce breast cancer chemoresistance ”的研究论文,该研究发现了一个ATR和Chk1相互作用的lncRNA (ACIL,也称为LRRC75A-AS1或SNHG29),它在DNA损伤时促进ATR对Chk1的磷酸化。 高ACIL水平与DNA损伤剂的化疗耐药和乳腺癌患者预后不良有关。 在体外和体内实验中,ACIL敲低使乳腺癌细胞对DNA损伤药物敏感。ACIL通过诱导细胞周期阻滞、稳定复制叉和抑制非预定的起始点激发来保护癌细胞免受DNA损伤,从而防止复制灾难并促进DNA损伤修复。 这些发现证明了lncRNA依赖于激活ATR-Chk1通路的机制,并强调了利用ACIL作为化疗敏感性的预测性生物标志物,以及靶向ACIL逆转乳腺癌化疗耐药的潜力( 点击阅读)。

2024年6月25日,中山大学宋尔卫团队在 Cell Stem Cell 在线发表题为“ Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance ”的概述论文,该文章 概述了 CSCs的模仿在逃避免疫检测方面的独创性,从而导致免疫治疗耐药性,并强调了CSCs模仿靶向治疗策略用于强大的免疫治疗( 点击阅读)。

2024年6月20日,中山大学宋尔卫团队在 Journal of Clinical Oncology 在线发表题为“ Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial ”的研究论文,这项 全球性、多中心、首次人体I期试验在33个中心进行 。纳入了HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤,并且对标准治疗难以治愈或不耐受的患者。SHR-A1811以1.0至8.0 mg/kg的剂量静脉注射,每3周1次。主要终点是剂量限制性毒性、安全性和推荐的II期剂量。 该研究发现 SHR-A1811 在晚期实体瘤中表现出可接受的耐受性、有希望的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征。 针对不同的肿瘤类型,推荐的II期剂量为4.8或6.4 mg/kg( 点击阅读)。

2024年5月13日,中山大学宋尔卫团队在 Cell Reports Medicine 在线发表题为“ Advancements in clinical RNA therapeutics: Present developments and prospective outlooks ”的综述论文, 该文综述了临床RNA治疗目前的发展和前景展望。 该综述探讨了RNA在疾病中的意义,并按时间顺序概述了RNA疗法的发展。 此外,总结了RNA筛选设计的技术进展,包括各种RNA数据库和设计平台。 然后,还介绍了FDA批准的RNA疗法和目前正在进行各种疾病临床试验的RNA疗法的最新情况,特别强调了RNA药物和RNA疫苗( 点击阅读)。

2024年3月16日,中山大学聂燕、黄迪、杨林槟及宋尔卫等合作在 Advanced Science 在线发表题为“ Activation of Bivalent Gene POU4F1 Promotes and Maintains Basal-like Breast Cancer ”的研究论文,在生物信息学分析确定的BLBC高活性候选 TFs 中,P OU4F1在BLBC中唯一上调,并与不良预后相关。 POU4F1通过直接结合CDK2和CCND1启动子调节G1/S转变,是BLBC肿瘤生长和恶性表型所必需的。 更重要的是,POU4F1通过 CDK2 介导的EZH2磷酸化和随后的ESR1启动子中的H3K27me3修饰来抑制ERα表达,从而维持BLBC的身份。 敲除BLBC细胞中的POU4F1重新激活功能性ERα表达,使BLBC对他莫昔芬治疗敏感。 深入的表观遗传学分析表明,POU4F1启动子中二价染色质的亚型特异性重新配置和激活有助于其在BLBC中的独特表达,并由DNA去甲基化酶TET1维持。 总之,这些结果揭示了亚型特异性表观遗传激活的TF在促进和维持BLBC中起关键作用,表明POU4F1是BLBC的潜在治疗靶点( 点击阅读)。

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺肿瘤中最具侵袭性的亚型,在早期有较高的转移倾向。由于TNBC缺乏激素受体(HR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)的表达,可用的生物标志物和靶向治疗受到限制。 局灶黏附激酶(Focal adhesion kinase, FAK)是一种存在于细胞质中的非受体酪氨酸激酶,与整合素和生长因子受体偶联,调控细胞的黏附、增殖、迁移、侵袭和转移。 FAK在包括TNBC在内的许多癌症类型中过度表达和异常激活,并在肿瘤进展和转移中起关键作用。
FAK蛋白在正常和癌症细胞中被精确调节。当细胞粘附到细胞外基质(ECM)时,整合素受体聚集并启动级联反应,其中FAK在Y397残基处发生自磷酸化,并在其他酪氨酸残基处被Src激酶家族进一步磷酸化,以增强激活。 相反,FAK被磷酸酶如PTEN和SHP-2去磷酸化。FAK mRNA和蛋白稳定性的调控也有助于FAK水平的微调。E3泛素连接酶,如c-Cbl,促进FAK的泛素化,靶向FAK进行蛋白酶体降解。 重要的是,FAK可以在Calpain-2或Caspase-8等蛋白酶介导的局灶黏附转换过程中被蛋白水解。 FAK的裂解和随后的降解是局灶黏附的一种更具体的调节机制,它导致局灶黏附复合物的分解和细胞黏附的丧失,以及来自ECM的生存信号的中断。
lncRNA FAISL通过增强FAK稳定促进TNBC进展和转移的工作模型(图源自 Advanced Science
长链非编码 RNAs (lncRNAs)已成为多种生理和病理过程的重要调节剂。越来越多的证据表明,lncRNA通过调控基因转录、mRNA翻译、蛋白修饰、蛋白-蛋白复合物形成等多种机制调控肿瘤发展的多个步骤。 然而,是否有lnc RNAs参与focal adhesion complexes (FAC)并调节FAK的功能仍不清楚。此外,lnc RNAs是否可以作为TNBC的预后标志物或治疗靶点还需要进一步研究。
在这里,研究人员探究了lnc RNAs 是否与FAK相互作用并在调节TNBC进展中发挥作用。 该研究结果揭示了lncRNA FAISL通过阻断calpain2介导的蛋白水解和稳定FAK蛋白在促进TNBC进展中的作用,这是以前未被认识到的。 研究还强调了利用纳米颗粒siRNA靶向FAISL治疗TNBC的潜力。FAISL靶向治疗在TNBC及其他类型肿瘤中的临床应用有待进一步研究。


参考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407493

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