Nature Genetics ｜ 透明细胞肾癌的代谢：多组学研究引领治疗新策略

本文深入探讨了透明细胞肾细胞癌的多组学特征，揭示了透明细胞肾细胞癌的分子异质性，而且发现了与疾病进展紧密相关的代谢重编程现象，为未来的治疗策略提供了新的视角和可能的靶点。

肾细胞癌（RCC）作为全球十大常见恶性肿瘤之一，其分子机制的复杂性一直是医学研究的难题。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）作为RCC的主要亚型，其治疗策略的优化和预后改善是提高患者生存质量的关键。近年来，随着多组学技术的发展，我们对ccRCC的认识逐渐深入。

2024年3月，Nature Genetics杂志发表了一篇题为“Multi-Omic Profiling of Clear Cell Renal Cell Carcinoma Identifies Metabolic Reprogramming Associated with Disease Progression”的文章，该研究通过深入的多组学分析，揭示了ccRCC疾病进展中的代谢重编程，为临床治疗提供了新的视角和策略。

01▼研究方法

本研究是一项多中心、大队列的多组学研究，旨在揭示ccRCC的分子特征及其与疾病进展之间的关系。研究对象为100例未经治疗的ccRCC样本和50例临近的正常组织样本。研究方法包括全外显子测序（WES）、全转录组测序（WTS）、蛋白质组学、非靶向代谢组学分析，以及空间转录组和代谢组学分析。通过对这些数据的综合分析，研究团队对ccRCC的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组特征进行了全面描述。

02▼研究结果

多组学分析揭示ccRCC的分子特征

本研究通过WES、WTS、蛋白质组学、代谢组学以及空间转录组和代谢组学分析，对100例未经治疗的ccRCC样本和50例正常临近组织样本进行了深入的多组学分析。研究发现，ccRCC的基因组变异具有与既往研究一致的高频突变基因，如VHL、PBRM1等，但这些突变与马兜铃酸（AA）暴露无关。

代谢重编程与肿瘤微环境的异质性

转录组和蛋白质组数据的主成分分析（PCA）显著区分了肿瘤和正常组织，揭示了肿瘤组织中血管生成、糖酵解和免疫相关通路的激活，以及一些代谢通路的抑制。代谢组学分析进一步发现，ccRCC的脂肪积累可能与β氧化活性降低有关，而非脂肪酸生物合成酶表达的增加。这些结果表明，代谢重编程在ccRCC的肿瘤微环境（TME）异质性中起着关键作用。

免疫亚型与预后的相关性

通过单细胞转录组测序和空间转录组分析，研究者将ccRCC分为四种免疫亚型（IM1-IM4），每种亚型具有独特的免疫和代谢特征。特别是IM4亚型，表现出高度的免疫抑制状态和代谢异常，与较差的预后相关。Kaplan–Meier生存分析显示，IM2亚型的患者具有最佳的总体生存率和无进展生存率，而IM4亚型则与最差的预后相关。

代谢与免疫异质性的相关性

代谢基因表达的四个不同簇与免疫亚型有关。IM3亚型与核苷代谢途径的增加有关，这可能与CD8+ T细胞的浸润和不良预后相关（图1）。此外，空间转录组和代谢组学分析进一步证实了IM3亚型中嘌呤代谢水平较高，提示具有高嘌呤代谢活性的组织区域可能会影响预后。

图1 TME中免疫和代谢异质性之间的相关性

治疗反应与免疫亚型的相关性

研究者通过分析临床试验数据，发现不同免疫亚型与特定治疗的反应有关。例如，在IMmotion 151试验中，IM3和IM4亚型的患者在接受Atezolizumab和Bevacizumab联合治疗时，预后有所改善（图2）。这些发现为基于免疫亚型的临床治疗策略提供了重要信息。

图2 IM亚型与治疗反应关系

03▼总结

本研究综合运用了多组学技术，提供了一个全面的ccRCC分子特征图谱。特别是对IM4亚型的深入分析，不仅揭示了其在代谢和免疫层面的特殊性，还为针对这一亚型的临床治疗提供了潜在的靶点。研究结果强调了代谢重编程在ccRCC疾病进展中的作用，并为开发新的治疗策略提供了科学依据。随着对ccRCC分子机制的进一步了解，未来的治疗将更加个性化和精准，从而显著提高患者的生存率和生活质量。