Cell Rep Med丨陈阳课题组建立不依赖KRAS突变的胰腺癌小鼠模型

2024-9-13

美国德克萨斯大学MD Anderson Cancer Center 陈阳博士课题组近日在 Cell Reports Medicine 杂志发表了标题为 Loss of p53 and SMAD4 induces adenosquamous subtype pancreatic cancer in the absence of an oncogenic KRAS mutation 的文章。

胰腺癌的发生发展与KRAS突变密切相关。大约90%胰腺癌病例都带有致癌性KRAS突变。所以目前研究领域中，常用的自发胰腺癌小鼠模型几乎都是基于KRAS突变作为致癌过程的核心驱动。值得注意的是，大约10%胰腺癌病例并未带有KRAS突变，而是保持了野生型（Wild-type） KRAS。这些胰腺癌病例通常带有其他基因的突变或者缺失，例如 TP53 ， SMAD4 ， CDKN2A 等基因。此前，带有Wild-type KRAS而不依赖KRAS突变的自发胰腺癌小鼠模型极为匮乏。

本研究中， 研究人员首先构建转基因小鼠模型，发现小鼠携带SMAD4缺失或者TGFBR2缺失，再联合p53缺失时，能够在Wild-type KRAS背景下诱导形成自发胰腺癌 。

接下来，研究人员发现SMAD4缺失加p53缺失的小鼠模型（ Trp53^loxP/loxP;Smad4^loxP/loxP;Pdx1-Cre 简称PPSSC）形成的胰腺癌具有独特的腺鳞状特性（Adenosquamous carcinoma）而不是常见的导管腺癌特性（Ductal adenocarcinoma）。而以往的研究中能够模拟腺鳞状胰腺癌的小鼠模型非常罕见，因此PPSSC小鼠模型以及由此建立的胰腺癌细胞系对于继续研究腺鳞状胰腺癌的发生发展机制和相关治疗可能具有重要意义。

另外，TGFBR2缺失加p53缺失的小鼠模型（ Trp53^loxP/loxP;Tgfbr2^loxP/loxP;Pdx1-Cre 简称PPTTC）也可形成自发胰腺癌。这一发现进一步支持TGFBR2/SMAD4通路在胰腺癌早期发生阶段的抑癌作用。不过有趣的是，PPTTC小鼠模型形成的胰腺癌仍然是导管腺癌特性，并不像PPSSC小鼠模型那样发展为腺鳞状特性。这说明TGFBR2与SMAD4作为同一信号通路中的两个重要因子，在胰腺癌发生过程中既有相似性也有差异性，值得进一步研究。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00432-4

本研究的通讯作者陈阳，现为MD Anderson Cancer Center独立PI，致力于整合计算生物学（利用单细胞测序空间转录组分析）和实验生物学（利用新型转基因小鼠模型）的研究思路，进一步与MD安德森癌症中心的胰腺癌临床数据资源有机整合，为筛选和鉴定新的肿瘤标志物和治疗靶点开展系统的功能性研究。制版人：十一

参考文献

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