撰文： six

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亮点：

这项研究在乳腺癌治疗领域具有突破性意义，以下是它的主要亮点：

1. 创新疗法：突破了传统乳腺癌的治疗瓶颈，低剂量化疗联合抗 PD-1 治疗为提高转移性乳腺癌的治疗效果开辟了新途径。

2. 显著疗效：这一联合疗法显著提高了患者的疾病控制率和无进展生存期。

3. 耐受性好：与传统疗法相比，低剂量化疗副作用更小，患者耐受性良好。

1 、前言

在癌症治疗领域，乳腺癌，特别是 HER2 阴性转移性乳腺癌，像是一个难缠的对手，让许多患者和医生都感到头痛不已。随着免疫治疗的兴起，科学家们开始思考，是否可以将其与传统的化疗结合起来，创造出一种更有效、更少副作用的治疗方法。

最近，来自中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河院士团队，在国际顶刊《 Nature Medicine 》上发表了一项名为“ Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 inmetastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial ”的研究，为乳腺癌患者带来了新的希望。这项研究不仅展示了低剂量化疗与免疫疗法联合应用的潜力，还为未来的癌症治疗开辟了新的道路。

2 、研究背景

乳腺癌一直以来都是全球范围内女性健康的重大威胁。尤其是 HER2 阴性转移性乳腺癌，这种类型的乳腺癌由于缺乏 HER2 基因的过表达，使得许多针对 HER2 的治疗方法无效。虽然传统的化疗在一定程度上可以控制病情，但高剂量的化疗药物常常带来严重的副作用，使得患者的生活质量大大降低。

在过去的十年中，免疫检查点抑制剂（ ICB ）作为一种新型抗癌药物，已经在多种癌症的治疗中展现出了显著的疗效。然而，单独使用 ICB 对乳腺癌的效果并不理想。这让科学家们产生了一个大胆的想法：如果将低剂量的化疗药物与 PD-1 抑制剂联合使用，能否在减少副作用的同时，提高治疗效果？

3 、研究设计

多重组合试验：探索最佳治疗方案

研究团队共招募了 97 名 HER2 阴性转移性乳腺癌患者，并将他们分成五组，接受不同的治疗方案。

第一组作为基础对照组，仅使用低剂量化疗药物长春瑞滨（ NVB ）；第二组则在此基础上联合使用抗 PD-1 药物特瑞普利单抗；第三组进一步添加了抗血管生成药物贝伐珠单抗；第四组则是将顺铂与低剂量 NVB 和特瑞普利单抗联合使用；第五组则采用了复杂的 VEX 组合，包括低剂量环磷酰胺、卡培他滨、 NVB 和特瑞普利单抗。

图 1 转移性 HER2 阴性乳腺癌患者分为五个治疗组的示意图

治疗效果：疾病控制率和无进展生存期

研究结果显示，低剂量化疗联合 PD-1 抑制剂的疗法在提高患者的疾病控制率（ DCR ）和无进展生存期（ PFS ）方面表现出色。尤其是 VEX 组合，其表现堪称 “ 明星疗法 ” 。具体来说， VEX 组合的疾病控制率达到了 72% ，无进展生存期为 10.4 个月，仿佛为患者开辟了一条康复的 “ 高速公路 ” 。

图 2 在 5 个治疗组中， VEX 和 DDP 队列的 DCR 最高

相比之下，低剂量长春瑞滨（ NVB ）联合特瑞普利单抗的组合虽然稍逊一筹，但也不容小觑，疾病控制率为 64% ，无进展生存期为 7.8 个月，依旧展示了强劲的疗效。而单独使用低剂量长春瑞滨（ NVB ）的组别，疾病控制率为 48% ，无进展生存期为 5.3 个月，虽然疗效不如前两者，但仍然比传统治疗方法更具优势。

图 3 5 个治疗组的抗肿瘤活性， VEX 组的 PFS 最长

全身免疫重塑：治疗效果的指示器

在深入探索低剂量化疗与 PD-1 抑制剂联合疗法的机制时，科学家们意外发现了一个令人振奋的现象：全身免疫重塑。这意味着治疗不仅对肿瘤部位产生影响，还对患者的整体免疫系统进行了 “ 全面升级 ” 。

图 4 经不同的联合治疗后患者全身免疫特征的差异变化

患者在接受低剂量化疗联合 PD-1 抑制剂治疗后，体内的免疫细胞（ T 细胞）的数量和活性大幅增加。这些 T 细胞变得更加活跃和强大，像是经过了 “ 特训 ” ，能够更有效地识别和攻击癌细胞。这表明，低剂量化疗联合 PD-1 抑制剂不仅直接 “ 狙击 ” 肿瘤细胞，还通过重塑患者的免疫系统，打造了一支 “ 精锐部队 ” 来对抗癌症。

图 5 VEX 化疗可特异性地重塑全身免疫特征

多样的免疫反应：个体差异的重要性

研究发现，接受 VEX 治疗的患者的免疫反应各有千秋。有些患者的免疫系统像火箭一样猛烈，而另一些则如温和春风。值得注意的是，治疗后一些患者的调节性 T 细胞（ Tregs ）减少了超过 30% ，髓系抑制细胞（ MDSCs ）也减少了 25% ，整体免疫反应得到显著增强。

图 6 根据患者临床特征进行亚组分析

4 、总结

这项研究通过详细对比低剂量化疗与常规化疗结合 PD-1 抑制剂的疗效，展示了低剂量化疗在提高免疫治疗效果方面的巨大潜力。尤其在乳腺癌治疗中，低剂量 VEX 化疗联合 PD-1 抑制剂不仅提高了疾病控制率，还显著延长了无进展生存期，为未来的癌症治疗提供了新的方向。

5 、展望：个性化治疗的未来

这项研究的成功为肿瘤治疗带来了新的启示。低剂量化疗不仅能减少副作用，还能增强免疫治疗的效果。随着进一步研究的开展，我们期待看到更多针对不同癌症类型的个性化治疗方案的出现。这将为全球癌症患者带来更大的生存希望和更好的生活质量。

期待未来更多的科学突破，为战胜癌症带来更多希望与解决方案！

教授介绍

徐兵河，中国工程院院士，是国内外著名肿瘤内科专家，长期致力于肿瘤内科治疗，特别是在乳腺癌个体化精准治疗和抗癌新药研发等方面做出突出贡献，以通讯或第一作者在国内外权威期刊发表论文 400 余篇。主编教材及专著 15 部，牵头制订我国规范、指南和共识 20 余部。以第一完成人获国家科技进步二等奖、何梁何利基金科技进步奖、全国创新争先奖（基础研究与前沿探索）、药明康德生命化学研究奖 - 杰出成就奖、省部级奖 10 余项以及国家发明授权专利 10 项。

参考文献

Mo, H., Yu, Y., Sun, X. et al. Metronomic chemotherapy plusanti-PD-1 in metastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03088-2