Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗

一、Ⅳ期NSCLC的综合治疗

Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理组织学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。20年来靶向治疗使Ⅳ期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近年来，ICI治疗使Ⅳ期NSCLC患者的长期生存又得到了显著改善。

1. 一线治疗

1.1 驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者（图1）：

对于EGFR基因敏感突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者 ，推荐EGFR-TKIs治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼或贝福替尼（1类推荐），优先推荐第三代EGFR-TKIs，奥希替尼联合培美曲塞和顺铂或卡铂方案也可以作为一线治疗选择（1类推荐）。

对于ALK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者 ，推荐ALK-TKIs 治疗，包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克或伊奉阿克（1类推荐），优先推荐新一代ALK-TKIs。

对于ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者 ，推荐克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼治疗（2A类推荐）。

对于BRAF基因V600突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者 ，可选择达拉非尼联合曲美替尼治疗（2A类推荐）。

对于RET融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者 ，可选择塞普替尼或普拉替尼治疗（2A类推荐）。

对于MET外显子14跳跃突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者 ，可选择谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼或卡马替尼治疗（2A类推荐）。

由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂（顺铂或卡铂）两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。 此外，对于BRAF基因V600突变阳性以及RET融合基因阳性的患者，如无免疫治疗禁忌证，还可考虑含铂（顺铂或卡铂）两药方案联合ICI治疗。 在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。

1.2 驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者（图2、3）：

EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或ROS1融合基因阴性的Ⅳ期NSCLC患者，ECOG功能状态（PS）评分为0～1分，无论PD-L1表达状态如何，一线推荐治疗方案包括培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类+帕博利珠单抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗/斯鲁利单抗（鳞癌），或吉西他滨+铂类+信迪利单抗（鳞癌）（1类推荐）。如果PD-L1（22C3抗体）肿瘤比例评分（TPS）≥50%，一线可以推荐帕博利珠单抗单药治疗（1类推荐），如果PD-L1 TPS（22C3抗体）≥1%且＜50%，帕博利珠单抗单药治疗作为一线备选方案（2B类推荐）；如果PD-L1肿瘤细胞（TC）≥50%或PD-L1免疫细胞（IC）≥10%（SP142抗体或SP263抗体），一线可以推荐阿替利珠单抗单药治疗（1类推荐）。

对于各种原因无法一线应用ICI的患者，应当采用含铂（顺铂或卡铂）两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。ECOG PS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。ECOG PS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒药物化疗，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。

一线治疗结束时无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗。一线联合免疫治疗的患者，也可考虑免疫联合培美曲塞维持治疗（1类推荐）。

2. 二线治疗

2.1 驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者（图1）：EGFR基因敏感突变的Ⅳ期NSCLC患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFR T790M基因突变的患者，首选奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼或瑞厄替尼；一线使用EGFR-TKIs出现寡进展或中枢神经系统进展的患者，二线可在原EGFR-TKIs基础上联合局部治疗（2A类推荐）。对于一线应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗后广泛进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗（1类推荐）。对于EGFR-TKIs治疗后广泛进展的非鳞NSCLC，可使用信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂方案或依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂方案治疗（1类推荐）。对于EGFR外显子20插入突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择舒沃替尼治疗（2A类推荐）。对于MET外显子14跳跃突变的阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择赛沃替尼（2A类推荐）。对于NTRK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择恩曲替尼或拉罗替尼（2A类推荐）。

克唑替尼一线治疗后进展的ALK融合基因阳性Ⅳ期NSCLC患者，如果为颅外的寡进展，可在克唑替尼治疗基础上联合局部治疗，也可更换新一代ALK-TKI治疗；若为颅内进展或颅外广泛进展，建议更换新一代ALK-TKI治疗，新一代ALK-TKI可选择塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼或伊鲁阿克（1类推荐）。若一线应用新一代ALK-TKI治疗后出现寡进展，可在原ALK-TKI基础上联合局部治疗（2A类推荐）。如果一线应用阿来替尼或塞瑞替尼治疗后广泛进展，二线治疗可选择布格替尼（2A类推荐）或全身化疗；如果一线应用阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼或布格替尼治疗后广泛进展，二线治疗可选择洛拉替尼（2A类推荐）或全身化疗；如果一线应用布格替尼或洛拉替尼治疗后广泛进展，二线治疗推荐应用全身化疗。对ALK-TKIs治疗耐药的NSCLC患者，应尽可能再次进行肿瘤组织活检和基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。

ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，若一线治疗应用克唑替尼、恩曲替尼或瑞普替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或参加临床试验。RET融合基因阳性的患者，若一线应用普拉替尼或塞普替尼治疗后进展，二线建议全身化疗，或参加临床试验。MET基因14号外显子跳跃突变的患者，若一线治疗应用赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼或特泊替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或参加临床试验。BRAF基因V600突变阳性患者，若一线应用达拉非尼联合曲美替尼治疗，二线建议全身化疗，或参加临床试验。NTRK融合基因阳性患者，若一线应用恩曲替尼或拉罗替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或参加临床试验。EGFR基因20号外显子插入突变阳性患者，若一线应用舒沃替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或参加临床试验。对于应用相应靶向治疗药物发生寡进展或中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。

2.2 驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者（图2、3）：对于驱动基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药（1类推荐）、替雷利珠单抗单药（1类推荐）或其他化疗方案。

3. 三线治疗

3.1 驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者（图1）：对于驱动基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一、二线治疗未接受相应的靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应的靶向药物治疗；如果接受过相应的标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼（1类推荐）。

3.2 驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者（图2、3）：对于驱动基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼（1类推荐）。

对于ECOG PS评分为0～2分的Ⅳ期NSCLC患者，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药、多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）单药治疗等。在全身治疗基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。

二、Ⅳ期NSCLC的化疗

1. 一线化疗： 目前NSCLC患者常用的一线化疗方案见表3。

2. 维持治疗：对一线化疗达到疾病控制（CR+PR+疾病稳定）的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鳞NSCLC换药维持治疗的研究结果显示，一线含铂两药方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长PFS和OS，Ⅳ期非鳞NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS。培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗是否优于单药维持治疗目前研究结果不一致，详见后文抗血管生成治疗部分。

3. 二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞NSCLC患者可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或最佳支持治疗。

三、抗血管生成药物治疗

1. 重组人血管内皮抑素： Ⅲ期临床试验结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素，能显著提高晚期NSCLC患者的ORR，延长中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应差异无统计学意义。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗。

2. 贝伐珠单抗： ECOG 4599研究和BEYOND研究结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC患者的PFS和OS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2018年10月29日，基于国内多项贝伐珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC患者的回顾性真实世界研究结果，NMPA批准贝伐珠单抗与铂类为基础的联合化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。AVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗治疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持能明显延长患者的PFS（分别为7.4和3.7个月，P＜0.01），但OS差异无统计学意义（分别为17.1和13.2个月，P=0.29）。除此之外，ECOG-ACRIN 5508和COMPASS（WJOG5610L）研究结果也均显示，培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗较贝伐珠单抗单药，PFS显著延长，而OS差异无统计学意义。但是COMPASS（WJOG5610L）研究的亚组分析结果显示，EGFR基因野生型NSCLC患者，培美曲塞联合贝伐珠单抗较贝伐珠单抗单药维持治疗显著延长OS（HR=0.82，95% CI：0.68～0.99，P=0.02）。一项荟萃分析结果显示，培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗与培美曲塞单药或贝伐珠单抗单药对比，PFS（HR=0.74，95% CI：0.69～0.80，P＜0.000 01）和OS（HR=0.91，95% CI：0.83～0.99，P=0.02）均显著延长；亚组分析结果显示，年龄＜65岁、ECOG PS 0分、不吸烟患者的生存获益更显著。NMPA已经批准10款国产贝伐珠单抗生物类似药（QL1101、IBI305、LY01008、BP102、BAT1706、MIL60、TAB008、HLX04）、TQB2302、SCT510上市。

3. 安罗替尼： ALTER 0303研究结果显示，对于晚期NSCLC患者三线及以上治疗，与安慰剂组比较，安罗替尼组的PFS和OS显著延长。2018年5月9日NMPA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于广泛期SCLC患者，ALTER 1202研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。ETER701研究结果显示，与安慰剂联合依托泊苷和卡铂相比，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、依托泊苷和卡铂显著延长了患者的中位PFS和OS。2024年5月9日NMPA批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者的一线治疗。

四、EGFR-TKIs

EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择，NMPA已经批准上市的EGFR-TKIs见表5。

五、ALK融合基因

ALK融合基因 是肺癌的另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率为5%，中国NSCLC患者为3%～11%。NMPA已经批准上市的ALK-TKIs见表6。

六、其他罕见靶点

NMPA已经批准上市的针对罕见靶点的靶向药见表7。

七、免疫治疗

NMPA已经批准上市的治疗肺癌的ICI见表8。

Ⅳ期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的Ⅳ期NSCLC患者，应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的Ⅳ期NSCLC患者可行手术治疗。单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益，术后可以给予WBRT或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变可以考虑切除。以下为不同器官寡转移外科手术参与的多学科协作团队（multi-disciplinary team，MDT）治疗推荐。

1. NSCLC脑寡转移的外科治疗

（1）原发肿瘤为可切除肺癌，同时性肺癌脑寡转移为孤立性转移者；

（2）肺原发肿瘤为可切除肺癌，同时性脑寡转移为巨大转移瘤伴严重颅内高压者；

（3）肺原发肿瘤切除后，异时性脑寡转移为孤立性转移，经过系统检查评估，其他部位没有肿瘤复发，能够耐受颅内单发寡转移瘤切除者；

（ 4）肺原发肿瘤切除后，发生异时性孤立性脑寡转移，经过系统检查评估，其他部位没有肿瘤复发，内科治疗疗效不佳伴颅内高压的异时性脑寡转移。

2. NSCLC肾上腺寡转移的外科治疗

（1）同时性同侧NSCLC肾上腺寡转移，原发肺癌为可切除肺癌，可以在切除原发肺癌的同时，一期同时切除同侧同时性肾上腺寡转移；

（2）施行完全性原发肺癌切除术后，发生孤立性异时性肾上腺寡转移，经系统评估没有其他部位肿瘤复发转移者，施行异时性肾上腺寡转移瘤切除；

（3）同时性对侧NSCLC肾上腺寡转移，切除原发肺癌后1个月，经系统评估没有其他部位肿瘤复发转移者，二期切除对侧同时性肾上腺寡转移；

（4）施行完全性原发肺癌切除术后，发生双侧异时性肾上腺寡转移，经系统评估没有其他部位肿瘤复发转移者，施行异时性双侧肾上腺寡转移瘤切除。

3. NSCLC骨寡转移的外科治疗

（1）NSCLC骨寡转移原则上不推荐外科治疗，而推荐内科MDT治疗。

（2）下列NSCLC骨寡转移可以考虑外科治疗： ①原发肺癌完全性切除后发生的异时性、单部位、单转移灶的骨寡转移，经系统评估没有其他部位肺癌转移； ②原发肺癌完全切除后发生的异时性骨寡转移，骨寡转移部位为下肢负重部位者，例如下肢股骨、胫骨，经系统评估没有其他部位肺癌转移； ③原发肺癌完全切除后发生的异时性骨寡转移导致严重骨相关事件（skeletal related events，SRE）者，例如脊柱骨寡转移伴脊髓压迫，经系统评估没有其他部位肺癌转移者。

4. NSCLC肺寡转移的外科治疗

（1）可切除的NSCLC伴同侧同时性肺寡转移者，同期切除原发性肺癌和同侧同时性肺寡转移瘤；

（2）可切除的NSCLC伴对侧同时性肺寡转移者，首先切除原发性肺癌，分期切除对侧同时性肺寡转移瘤；

（3）原发肿瘤切除后的同侧异时性肺寡转移，经系统评估患者没有其他部位肿瘤复发转移，能够耐受同侧肺寡转移瘤切除者；

（4）原发肿瘤切除后的对侧异时性肺寡转移，经系统评估患者没有其他部位肿瘤复发转移，能够耐受对侧肺寡转移瘤切除者。

九、放射治疗

Ⅳ期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括：（1）化疗后的局部放疗（SCLC和NSCLC）；（2）转移病灶的局部姑息性放疗［脑转移、骨转移和（或）肾上腺转移等］；（3）化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；（4）特别是出现寡转移或寡进展的患者，可以进行原发病灶和（或）寡转移灶根治性放疗。姑息性放疗适用于对Ⅳ期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者的WBRT，PCI可降低广泛期SCLC患者脑转移发生的风险。对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者，当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用SRS治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶，争取获得潜在根治效果。广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率，延长患者生存时间。

十、主要特殊转移部位的治疗

1. 脑转移的治疗

肺癌常见的远处转移部位之一是脑部，约20%～65%的肺癌患者会发生脑部转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～2个月。肺癌脑转移患者的治疗策略是多学科综合治疗。目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗和分子靶向治疗等。

（1）外科治疗：手术切除可解除肿瘤对脑组织的压迫、降低颅内压，从而缓解症状，改善神经机能状态，提高生活质量，并为后续治疗创造条件，以延长患者生存时间。尤其是占位效应明显、引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手术治疗中获益。手术治疗适用于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功能区；患者全身状态良好；肺部病灶控制良好，无其他远处转移灶。

（2）放射治疗：WBRT可以缓解Ⅳ期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术切除的单个病灶的放疗以及多发病灶的放疗等。虽然WBRT在一定程度上提高了肿瘤的局部控制率，治疗总有效率为60%～80%，但患者中位生存时间仅为3～6个月。SRS具有定位精确、剂量集中以及损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，逐渐成为肺癌脑转移瘤的重要治疗手段。SRS适用于脑转移瘤长径＜3 cm、脑转移数目相对较少、转移灶位置较深以及全身情况差不适合手术的患者，可与WBRT联合应用。目前针对多发脑转移的患者，临床上也常用WBRT与局部转移病灶的同步加量放疗，这样可以提高转移病灶的局部控制，同时也可以进行脑部的有效预防。如果距离海马有1～2 cm的距离，还可以进行海马保护。

（3）化疗：化疗是肺癌脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可以在体内转化为有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC患者脑转移有较好的疗效，但目前相关报道多为Ⅱ期临床试验结果，尚需要大规模的前瞻性Ⅲ期对照临床试验进一步证实。SCLC脑转移患者也可以从全身化疗中获益。

（4）分子靶向治疗：分子靶向药物为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗选择。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKIs治疗的ORR较高。BRAIN研究结果显示，对于伴有脑转移的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，与局部放疗联合或不联合化疗比较，埃克替尼的颅内PFS显著延长。EGFR-TKIs联合WBRT治疗NSCLC脑转移患者具有一定疗效。第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼和瑞齐替尼也显示出了良好的颅内转移病灶控制效果。FURLONG研究进一步分析了133例基线伴脑转移的晚期NSCLC患者应用伏美替尼的治疗效果，结果显示，伏美替尼的颅内PFS为20.8个月，显著优于吉非替尼的9.8个月；60例具有颅内可测量病灶的晚期NSCLC患者应用伏美替尼治疗的颅内ORR为91%，也显著优于吉非替尼的65%。瑞齐替尼治疗150例基线伴有脑转移的EGFR T790M突变的晚期NSCLC的颅内ORR为32%，DCR为42%，中位PFS为16.5个月；其中，在45例具有脑转移可测量病灶人群中，ORR为68.9%，DCR为100%。EGFR基因敏感突变的NSCLC患者出现无症状脑转移时建议首选EGFR-TKIs治疗。对于ALK融合基因阳性的 NSCLC脑转移患者，ALK-TKIs治疗可使患者获益。与培美曲塞联合铂类药物化疗比较，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者的颅内转移瘤控制率更高。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。另外，新一代ALK-TKIs阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和伊奉阿克对颅内病灶也显示出良好的疗效。

2. 骨转移的治疗

肺癌骨转移可引起骨痛、骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折（椎体或非椎体骨折）、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）、骨转移病灶进展（出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大）和高钙血症等SRE的发生，严重影响患者生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅6～10个月。肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的多学科综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、外科手术、放疗和双膦酸盐等治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的局部治疗可以更好地控制SRE，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。地舒单抗是核因子-κB受体激活剂配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand， RANKL）的全人化单克隆IgG2 抗体，通过阻止RANKL活化破骨细胞及其前体表面的RANK，抑制破骨细胞的活化和成熟，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。一项比较地舒单抗和唑来膦酸在预防合并骨转移晚期肿瘤的随机双盲Ⅲ期临床研究结果显示，地舒单抗对比唑来膦酸能够显著延缓首次出现SRE的时间（分别为21.4和15.4个月，HR=0.81，95% CI：0.68～0.96，P=0.017）。2020年11月20日，NMPA批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SRE的新适应证。

（1）放射治疗：放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能。出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗，姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移治疗，治疗剂量通常为处方剂量10次，共30 Gy，即3 Gy/次。

（2）外科治疗：手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能，减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症，提高患者生活质量。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。

（3）抗骨转移治疗：治疗肺癌骨转移可选择传统的双膦酸盐或者RANKL抑制剂地舒单抗，这些药物均可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐或地舒单抗治疗。第一代双膦酸盐药物（羟乙膦酸、氯膦酸）、第二代双膦酸盐药物（帕米膦酸）及第三代双膦酸盐药物（伊班膦酸钠、唑来膦酸）均能改善肺癌骨转移患者的疼痛，控制病情，预防骨转移并发症，提高患者生活质量。在应用双膦酸盐过程中，应密切关注其不良反应。地舒单抗不经过肾脏清除，因此对于肾功能欠佳的患者，可考虑应用地舒单抗进行抗骨转移治疗。

十一、支持和姑息治疗

支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存时间。