陈国强院士合作团队揭示PTEN驱动抗肿瘤免疫的新机制，可加强抗PD-1疗效
抑癌基因 PTEN 是肿瘤中最常失活的肿瘤抑制因子之一 ，其功能的丧失可以导致多种肿瘤的发生与恶性进展。多项研究表明，PTEN的缺失或失活突变可促使肿瘤呈现免疫抑制的状态。然而，PTEN如何调节肿瘤免疫微环境的潜在机制仍是未解之谜，限制了靶向PTEN的肿瘤治疗的发展。
日前，上海交通大学医学院肿瘤系统医学全国重点实验室 沈少明研究员 和海南医科大学 陈国强院士 合作领衔在《细胞》子刊 Developmental Cell 发表论文，揭示了 PTEN可通过非经典蛋白分泌通路以可溶形式分泌到细胞外，并通过重编程肿瘤免疫微环境，实现抗肿瘤免疫的激活与肿瘤抑制 。这项研究不仅确定了 PTEN作为细胞因子在免疫激活和肿瘤抑制中发挥作用 ，还证明了 在癌症免疫疗法中细胞外给予PTEN的治疗潜力 。
近十年来，陈国强院士团队一直致力于PTEN的研究，在PTEN的翻译后修饰、核PTEN和PTEN变异体的功能研究方面取得系列成果。而研究人员在实验过程中意外发现，各种细胞系的培养上清液中存在PTEN蛋白。通过一系列实验，研究人员最终证实， 跨膜emp24结构域蛋白10（TMED10）是介导PTEN分泌到细胞外的分泌通道 ，并且在此过程中TMED10识别在物种间高度保守的PTEN蛋白的274位的色氨酸（W274）。
随后的实验通过多种肿瘤模型揭示， 这些胞外PTEN主要来源于肿瘤细胞，并且发挥肿瘤抑制作用 。研究人员直接瘤内注射体外重组的PTEN蛋白，发现瘤内注射PTEN的半衰期约为7小时，并表现出剂量依赖性的肿瘤抑制作用，且与PTEN经典的磷酸酶活性无关。
进一步研究发现， 分泌PTEN的肿瘤抑制功能依赖肿瘤免疫微环境中的肿瘤相关巨噬细胞 （tumor-associated macrophages，TAMs），并导致TAMs从免疫抑制表型（M2）重编程为促炎表型（M1）。重编程的TAMs进而增强肿瘤微环境中的CD8+ T细胞与NK细胞的抗肿瘤功能，实现对肿瘤的抑制。
为了阐明PTEN导致巨噬细胞极化的分子机制，研究团队从包含1920个跨膜蛋白的文库中，筛选出了候选基因 PLXDC2 。该基因编码的PLXDC2蛋白在巨噬细胞表面特异性表达，但不在中性粒细胞、T细胞或NK细胞中表达。进一步体外实验和骨髓特异性 Plxdc2 缺失小鼠证实， PLXDC2属于PTEN受体，而胞外PTEN通过结合巨噬细胞表面的PLXDC2激活JAK2-STAT1信号通路 ，进而介导巨噬细胞的抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。
鉴于M2样TAMs已被证明可以对各种治疗药物产生治疗耐药性，包括像PD-1阻断剂等免疫治疗，因此研究人员尝试施加PTEN重新激活TAMs。相比PTEN或抗PD-1抗体单药治疗，联合治疗的效果更为显著。值得注意的是，PD-1阻断并不影响TIFs、淋巴结或血液中的胞外PTEN的水平，但PTEN治疗提高了体内抗PD-1治疗的疗效。
综上所述，该研究发现PTEN发挥细胞因子样作用，通过非经典分泌通路分泌至细胞外，与肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞表面PLXDC2结合，经PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1轴线重编程肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤进展。
这一成果获得了期刊评审人的高度评价，指出该项研究“在揭示PTEN在动态的肿瘤微环境中的复杂作用方面迈出了重要的一步，特别是它在癌症免疫治疗的应用。值得注意的是， 这项研究揭示了PTEN和PLXDC2之间的一种全新的相互作用，阐明了以前未被探索的肿瘤内免疫调节机制。此外，该研究还显示PTEN能够加强抗PD-1治疗效应，强调了其诱人的临床意义 。”
上海交通大学医学院附属仁济医院博士后张铖，博士研究生马鸿明、沈嘉明和助理研究员武帅为该研究论文共同第一作者，中国科学院院士、肿瘤系统医学全国重点实验室主任、海南医科大学校长陈国强和上海交通大学医学院附属仁济医院衰老与组织修复研究院研究员沈少明为共同通讯作者。
[1] Zhang et al., Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression, Developmental Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.08.003
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