经典抗癌药「他莫昔芬」之父去世: 坚持不懈的传奇经历, 他把失败的避孕药变成乳癌患者救命药！

2024年6月9日，V. Craig Jordan教授在家中去世，享年76岁。

作为乳腺癌治疗领域的先驱，被誉为“他莫昔芬之父”的Jordan教授为现代医学发展做出了巨大贡献，并挽救了无数乳腺癌患者的生命。

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌一直以来被认为是预后较好的类型，这离不开内分泌治疗的有效性。而他莫昔芬，便是乳腺癌内分泌治疗的开创性药物之一。

不过，大部分人可能并不知道，他莫昔芬的研发初衷和现在的用途相差甚远。

失败的避孕药，曲折的研究路

1962年，Dora Richardson在英国一家名为ICI（现为阿斯利康的一部分）的制药实验室中合成了一款三苯乙烯衍生物，ICI-46474（即他莫昔芬），该药物被设计为抗雌激素，是避孕药研发项目中的一部分。

不过，尽管在动物实验中，该药物的确在大鼠中显示出了避孕效果，但在随后的人体实验中，研究者发现ICI-46474不仅没有起到避孕效果，反而刺激了排卵，提高了生育力。由于这一原因，ICI几乎停止了该项目。

彼时，Jordan在利兹大学攻读博士学位，计划研究雌激素和抗雌激素与雌激素受体的结晶，然后对其进行纯化和X射线晶体学分析，然而，随后他意识到结晶雌激素受体根本无法实现。因此，他更改了研究课题，对这些失败的紧急避孕药进行了博士研究，而他接受学位审查时，全国没有人愿意审查他的博士学位。

Jordan此前参加过ICI一个暑期项目，在那里他认识了整个生殖项目团队的人，包括该药物的负责人Arthur Walpole，他也是Jordan药理学系主任的私人朋友，大学勉强接受了Walpole对其进行审查，不过由于Walpole来自工业界，这一举动也受到了很多攻击，部分人认为这是对神圣的学术界的玷污。

1972年，Jordan拿到了博士学位后，在Michael Harper（其与Arthur Walpole均拥有他莫昔芬专利权）的建议下前往伍斯特实验生物学基金会（WFEB），研究避孕药。不过在他到达后，Michael Harper已经离开去日内瓦担任世界卫生组织避孕研究负责人了。Jordan在一头雾水中被要求写下自己这两年的研究计划，并组织自己的实验室。

于是，Jordan给Walpole打了电话并告知了当时的困境，然后，他说：“我们为什么不把ICI-46474变成一种乳腺癌药物呢？”

一次目标明确的出发

这个想法与Walpole不谋而合，此前科学家们已开始开发抗雌激素药物，来抑制乳腺癌细胞的生长，不过当时大家并不理解这其中的作用机制。在Jordan提出这一想法后，他立刻安排资金并让Jordan对药物进行转化研究。

不过，Jordan并不是癌症研究科学家，且身处口服避孕药发源地WFEB，可以提供帮助的人少之又少。不过，好在1971年《国家癌症法案》颁布后，WFEB聘请了Ben May癌症研究实验室的主任Elwood Jensen加入科学顾问委员会。

Jordan与其谈论了他想要用他莫昔芬做什么，随后前往多个癌症研究实验室进行了相关学习，并拜访了多个临床试验组织。

他探索了他莫昔芬作为乳腺癌药物的潜力。并使用大鼠模型，证明了它可以阻止雌激素受体肿瘤的生长。Jordan的研究揭示了他莫昔芬如何与雌激素受体结合，以及这种结合如何抑制乳腺癌细胞的生长。他的工作帮助阐明了他莫昔芬作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用机制。并且Jordan参与并推动了多个关键的临床试验，验证了他莫昔芬在不同阶段乳腺癌治疗中的有效性，甚至将其的作用延展至预防乳腺癌，1977年FDA正式批准了他莫昔芬用于乳腺癌治疗。

实际上，在当时，Jordan提出的他莫昔芬治疗乳腺癌的这个主张一点儿也不受欢迎，没有人对新的抗激素疗法感兴趣，大家都认为细胞毒性化疗才是彻底杀死肿瘤细胞的方法，并对他莫昔芬预防乳腺癌的说法嗤之以鼻。但事实证明，他莫昔芬挽救的生命可能比任何其他癌症治疗药物都要多。

悼念：不断前行的开拓者

除了他莫昔芬之外，Jordan的研究也开启了其余多款SERM抑制剂开发大门，例如雷洛昔芬、巴多昔芬和拉索昔芬。并且1987年，Jordan证明雷洛昔芬可以维持卵巢被切除的大鼠的骨密度，这一发现最初遭到所有骨质疏松症期刊的拒绝，但1999年的一项大规模临床试验再次证明了他的观点是正确的。这些成就无一不证明了Jordan教授的伟大之处，在实验条件非常恶劣的情况下，他带领ER阳性乳腺癌的治疗前进了一大步。

当下，HR阳性乳腺癌患者，在SERM、芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体降解剂（SERD）以及靶向治疗，如CDK4/6抑制剂等，生存时间显著延长，并且很多患者可以达到临床治愈。这一切都离不开像Jordan教授这样在科研道路上不断探索和创新的科学家们，他们的努力为无数患者带来了新的希望和生命。

Jordan教授于2018年公开承认自己罹患晚期肾癌，并据《卫报》他一直工作到去世前不久。他的遗产不仅仅是一系列医学突破，更是一种永不言弃、追求卓越的科学精神。尽管他已经离开了我们，但他的工作和影响将永远铭刻在医学史上，继续为未来的医疗进步指引方向。

参考文献：

[1]. Abderrahman B. V. Craig Jordan obituary: pharmacologist who revolutionized breast cancer treatments. Nature. 2024 Aug;632(8023):25.

[2]. https://cancerhistoryproject.com/article/craig-jordan-on-discovering-tamoxifens-role-in-breast-cancer-and-a-lifetime-of-innovation/

[3]. Quirke VM. Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best-Selling Breast Cancer Medicine: A Case-Study in Pharmaceutical Innovation. Front Pharmacol. 2017 Sep 12;8:620.

[4]. Jordan VC. Four decades of discovery in breast cancer research and treatment--an interview with V. Craig Jordan. Interview by Marc Poirot. Int J Dev Biol. 2011;55(7-9):703-12.

[5]. https://www.theguardian.com/society/2024/jul/16/craig-jordan-obituary