Nature | 中国青年学者一作！生酮饮食能够饿死癌细胞，助力抗癌药物清除肿瘤
禁食与一系列健康益处有关。禁食信号如何引起蛋白质组的变化以建立代谢程序仍然知之甚少。
2024年8月15日，加州大学旧金山分校Davide Ruggero 团队（博士后杨浩君为论文第一作者）在 Nature 在线发表题为 ” Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis “ 的研究论文， 该研究表明 translatome的重塑控制饮食及其对肿瘤发生的影响 。 该发现揭示了一种新的脂肪酸诱导的信号通路，它激活了选择性翻译，这是生酮的基础，并为癌症提供了量身定制的饮食干预治疗。
几千年来，从希腊哲学家 希波克拉底 和柏拉图开始，禁食就被认为对健康有益。禁食通过代谢重组，将身体的能量来源从葡萄糖转换为酮体，确立了这些健康益处。间歇性禁食和 生酮饮食 可以带来广泛的健康益处，包括减肥、减少炎症、增强大脑功能和预防癌症。由禁食、 低碳水化合物 高脂肪饮食或运动诱导的生酮已被证明可激活多种细胞信号通路。 尽管经过数十年的研究，关于禁食信号如何在蛋白质组水平上引起基因表达的变化，从而建立酮体产生的代谢程序，仍然没有得到充分的描述。
自30多年前发现P-eIF4E以来，人们对其生理作用知之甚少。在禁食或生酮饮食期间，P-eIF4E成为肝脏中特定信使RNA (mRNA)网络翻译的选择性翻译因子，这对生酮至关重要。P-eIF4E是如何调控的?
胰腺肿瘤对酮和eFT508的代谢和翻译重编程方案（图源自 Nature ）
该研究发现肝细胞选择性地重塑translatome，而全局翻译在禁食期间自相矛盾地下调。真核生物翻译起始因子4E (P-eIF4E)的磷酸化在禁食期间被诱导。P-eIF4E负责控制参与脂质分解代谢和酮体产生的基因的翻译。抑制P-eIF4E会损害禁食和生酮饮食的生酮反应。P-eIF4E通过其5 '非翻译区(5' UTRs)内的特定翻译调控元件来调控这些信使RNA。该研究揭示了脂肪酸的一种新的信号特性，它在禁食期间升高。
脂肪酸结合并诱导AMP活化的蛋白激酶(AMPK)激酶活性，进而增强MAP激酶相互作用蛋白激酶(MNK)的磷酸化，而MNK是磷酸化eIF4E的激酶。AMPK-MNK-eIF4E轴控制酮生，揭示了一种新的脂质介导的激酶信号通路，将酮生与翻译控制联系起来。某些类型的癌症使用酮体作为可能依赖于P-eIF4E的能量来源。研究结果显示，在生酮饮食中，eFT508(也称为tomivosertib;P-eIF4E抑制剂)抑制胰腺肿瘤生长。 该研究揭示了胰腺癌的一个新的易感性点，可被临床P-eIF4E抑制剂靶向，为新的组合饮食和小分子癌症治疗提供了基本原理。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07781-7
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