聊一聊近期关于子宫内膜癌一线免疫治疗的几个新事件/新进展

应该来说，子宫内膜癌是妇科肿瘤中对免疫治疗最敏感的癌种，所以这两年关于内膜癌的免疫治疗，进展很快；目前已经探索到了一线去化疗（LEAP-001试验）、术后高危患者的免疫辅助治疗（Keynote-B21） （特指已经有结果公布的研究进展）。

那么，就先聊聊自6月份以来的一些新事件或新进展。

声明：以下所提到的各个免疫检查点抑制剂的适应症，全都是指在美国获批的适应症；这些免疫检查点抑制剂目前在国内均未获得晚期子宫内膜癌一线治疗的适应症。另外，本文提到的所有研究的原文献均可下载，下载方式在文末。

第一件事：

6月14日，FDA批准度伐利尤单抗联合化疗、随后度伐利尤单抗单药维持，用于一线治疗晚期或复发性dMMR子宫内膜癌。

这里面有两个关键的点：第一，该适应症特指dMMR人群，而不是全人群；第二，化疗结束后是要求度伐利尤单抗单药维持，而不是联合PARP抑制剂维持。

为什么要强调这两点？

因为大家都知道，该适应症的批准是基于DUO-E试验。

在DUO-E试验中，度伐利尤单抗联合化疗 对dMMR人群的获益确实更大 （PFS的风险比值为0.42，95%CI 0.22-0.80；OS的风险比值为0.34，95%CI 0.13-0.79），而对pMMR人群的获益小一些 （PFS的风险比值为0.77，95%CI 0.60-0.97；OS的风险比值高达0.91，95%CI 0.64-1.30）。

此外，DUO-E试验中还有另外一个试验组是度伐利尤单抗联合化疗、化疗结束后度伐利尤单抗联合奥拉帕利维持治疗；并且，①度伐利尤单抗 vs 化疗、②度伐利尤单抗+奥拉帕利 vs 化疗，两者都是本试验的主要终点，地位、重要性是一样的，那为什么适应症只批准了第①组，而没有批准第②组？

关于这一点，我在之前的文章中有阐述过自己的观点，可供大家参考：

晚期子宫内膜癌的一线免疫治疗：要不要加PARP抑制剂？

FDA批准度伐利尤单抗用于晚期dMMR内膜癌的一线治疗；但并未批准联合PARPi用于pMMR人群

另外，DUO-E试验的全文已于去年10月份发表于《Journal of Clinical Oncology》，但是前两天JCO官网发了勘误通知，意思是去年发的文章中有一些数据弄错了，但是这些数据不影响试验的结果，现在数据已经改好了。所以，大家如果手里有去年下载的试验文献，那么建议更新一下最新的版本。

第二件事：

6月17日，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗、随后帕博利珠单抗单药维持，用于一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌。这个适应症是全人群，是基于GY018试验获批的。在GY018试验中，dMMR和pMMR人群的PFS都是主要终点，且两个队列的数据是分开的、互不影响，也就是说即便其中一组的数据没有到达阳性结果，也不影响另一组的结果分析；而最终结果显示：两组人群的PFS都有显著改善。GY018试验的OS数据还未公布。

值得一提的是，GY018试验其实是一项由研究者发起的超适应症的研究；只是后来默沙东看到了优异的数据结果，然后加大了支持力度，之后拿这个试验的结果去申报适应症。我们也看到了，尽管GY018是一项由研究者发起的研究，但试验的质控是相当好的，否则，试验结果也不可能通过FDA （全球药品审批最严格的监管部门）的审查而获批适应症。

GY018试验的全文于去年3月份发表于《新英格兰医学杂志》，目前还没有更新的研究论文发表。

第三件事：

8月1日，FDA扩大了多塔利单抗一线治疗晚期内膜癌的适应症人群。早在去年7月份，FDA已经批准多塔利单抗联合化疗一线治疗dMMR/MSI-H的晚期或复发性子宫内膜癌；这次，FDA把这个适应症扩展至全人群。

dMMR人群对免疫治疗高度敏感，疗效也是最显著的，因此也是最先获得适应症的，这个没有任何问题。

该适应症的批准是基于RUBY（PART 1）试验，那我们看一下此次扩展的pMMR人群的数据。在pMMR人群中，与化疗相比，多塔利单抗联合化疗的PFS风险比值为0.76 （95%CI 0.59-0.98），这个与上述度伐利尤单抗的数据相近；而多塔利单抗联合化疗的OS比值为0.79 （95%CI 0.60-1.04），可降低21%的死亡风险，明显优于上述度伐利尤单抗的0.91。

RUBY（PART 1）试验于去年3月份在《新英格兰医学杂志》发表了主要结果，今年6月份《肿瘤学年鉴》发表了OS的更新结果。

第四件事：

尽管阿替利珠单抗暂未获得晚期内膜癌一线治疗的适应症，但其大三期试验（AtTEnd 研究）也取得了积极的结果。该试验的全文于本月2号发表于《柳叶刀-肿瘤学》。

同样作为一款PD-L1抑制剂，阿替利珠单抗的结果与上述度伐利尤单抗十分相似；即：dMMR人群获益十分显著 （PFS的风险比值为0.36，95%CI 0.23-0.57；OS的风险比值为0.41，95%CI 0.22-0.76），但pMMR的获益却很有限 （PFS的风险比值为0.92，95%CI 0.73-1.16；OS的风险比值为1.00，95%CI 0.74-1.35）。

写到这里，似乎发现了一个现象：同作为PD-1单抗的多塔利单抗和帕博利珠单抗，都可以全人群获益；而同作为PD-L1单抗的度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，都是在dMMR人群中获益明显，而在pMMR人群中获益有限。我不清楚这是巧合，还是和药物的类别有关系。

上述这些事件是近三个月的最新进展，再往前回顾的话，自今年以来，内膜癌免疫治疗还有另外一些进展，盘点如下：

第五件事：

今年3月份，SGO年会公布了RUBY（PART 2）试验的PFS结果；PART 2试验和上述的PART 1试验的设计基本相似，只是在维持治疗阶段加上了尼拉帕利；也就是在多塔利单抗联合化疗治疗结束后，使用多塔利单抗联合尼拉帕利维持治疗。和DUO-E试验的第二个治疗组一样的设计。

与PART 1试验相比，PART 2试验中维持治疗中加上尼拉帕利后，对dMMR人群的PFS改善并不明显，而对pMMR人群的PFS有一定的提高 （mPFS 14.3月 vs 9.9月，12月PFS率54.7% vs 43.5%）。但是目前 PART 2试验的OS数据还没出来，还不能直接下结论说加用PARP抑制剂会给pMMR人群带来获益。 因为在DUO-E试验中，对于pMMR人群，与度伐利尤单抗组相比，度伐利尤单抗+奥拉帕利组的PFS有一定获益，但OS获益的趋势并不大。 这个内容在之前的文章中有分析过，详情链接： 晚期子宫内膜癌的一线免疫治疗： 要不要加PARP抑制剂？

第六件事：

今年的SGO年会还公布了LEAP-001试验的结果 （帕博利珠单抗+仑伐替尼对比化疗一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌的疗效和安全性）。

上述我们讲了GY018是由研究者发起的研究，而LEAP-001才是由默沙东作为申办方发起的研究。研究的主要终点是pMMR人群和全人群的PFS和OS，很遗憾，这两个终点都没有达到阳性结果。

但是我们也看到了晚期内膜癌一线去化疗的一些希望。在dMMR人群中，可乐组合的PFS和OS都有明显的获益趋势，mPFS：31.8月vs 9.0月，HR=0.61 （95%CI：0.40-0.92）；mOS均未达到，HR=0.57 （95%CI：0.36-0.91）。PFS和OS的HR置信区间均小于1，获益趋势较为明显，有望一线去化疗。

其实帕博利珠单抗还在做另一项研究：Keynote-C93；帕博利珠单抗对比卡铂+紫杉醇一线治疗晚期dMMR子宫内膜癌。

多塔利单抗也在做类似的研究： NCT05201547；多塔利单抗 对比卡铂+ 紫杉醇一线治疗晚期dMMR 子宫内膜癌。

是的，他们都试图用免疫单药去挑战含铂双药化疗，希望在一线dMMR人群中以免疫单药实现去化疗。他们的信心和勇气来自于dMMR肿瘤对免疫治疗的高度敏感。这个在dMMR结直肠癌中已有成功的案例： 晚期一线去化疗：对免疫治疗高度敏感的dMMR/MSI-H结直肠癌

第七件事：

5月9日，默沙东宣布Keynote-B21试验没有取得阳性结果。也就是：对于根治性手术后、高复发风险的子宫内膜癌患者，与安慰剂+化疗±放疗相比，帕博利珠单抗+化疗±放疗的术后辅助治疗没有达到预先指定的无病生存期（DFS）阳性结果。这项试验的具体数据还没有公布，只是宣布了这个结果。如上述LAEP-001那样，我个人对Keynote-B21试验中dMMR人群的结果依然保持期待和信心；因为dMMR肿瘤确实对免疫治疗太敏感了。

关于LEAP-001试验和Keynote-B21试验的详细内容，可点击链接阅读： Keynote-B21试验：术后高复发风险的内膜癌免疫辅助治疗，没有取得阳性结果

展望未来，内膜癌免疫治疗还有哪些具有创新性的研究方向值得探索？

《 子宫内膜癌分子分型临床应用中国专家共识（2024年版） 》为我们提供了一个研究方向：免疫检查点抑制剂用于早期dMMR内膜癌的保育治疗。

如专家共识中提到的：

• MMRd型的EC和子宫内膜不典型增生患者孕激素治疗的缓解率显著低于MMRp型。2021年韩国发表了首个关于分子分型对EC患者保留生育功能预后影响的研究，发现MMRd型患者孕激素整体反应率、6个月疾病完全缓解率均显著低于p53wt患者。且即使治疗完全缓解后，MMRd型患者的复发率也更高，推测原因可能为该型患者具有肿瘤高突变负荷，激活非孕激素受体依赖的分子通路，进而影响病灶对孕激素的应答。 目前，尚未见免疫及靶向治疗在MMRd型保留生育功能患者中应用疗效的报道。
• MMRd型患者孕激素治疗反应较差，治疗后复发风险升高，不宜首选保留生育功能治疗（推荐级别：2A类）。若进行保留生育功能治疗，需综合个体化情况及需求，经多学科评估后慎重决定， 建议开展免疫靶向治疗临床试验研究（推荐级别：2B类）。

尽管子宫内膜癌在我们国内的发病率还不高，但是在欧美发达国家，子宫内膜癌的发病率已位居妇科恶性肿瘤第一位。

子宫内膜癌的发病率逐年增加，发病年龄趋于年轻化。根据中华医学会妇科肿瘤学年会发布的《中国妇科肿瘤临床实践指南—子宫内膜癌（2023版）》：过去30年内，子宫内膜癌的发病率增加了132%。2020年全球新发病例41.7万，以北非和西欧发病人数最多。目前发病率最高的为北美（86.6/10万），其次为西欧（52.5/10万）和中欧（21.9/10万）；根据中国国家癌症中心统计，2019年我国子宫内膜癌发病率为10.28/10万。近年，我国发达城市发病率上升显著，如上海、广州等地，子宫内膜癌已居女性恶性肿瘤首位。子宫内膜癌中位诊断年龄为61岁，虽然各个年龄阶段发病率都有所增长，但40岁以下患者增长更快。我国26家医院数据显示子宫内膜癌平均发病年龄为54.32岁，年龄＜45岁者高达13.1%。

因此，我个人觉得：子宫内膜癌发病率逐渐增加，发病年龄趋于年轻化，希望保留生育功能的患者越来越多。dMMR内膜癌对内分泌保育治疗的敏感性差，预后差。dMMR子宫内膜癌对免疫治疗高度敏感，早期dMMR内膜癌患者从免疫治疗中获益的可能性极大；而发达国家的子宫内膜癌发病率是中国的数倍以上，如果在保育治疗这方面能做出点东西，那在国际上的关注度也会很高。