J Clin Invest | 肾癌治疗新航标，分子分型引领个性化治疗方案
【CMT&CHTV 文献精粹】
导语 ：肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。其中，透明细胞肾细胞癌（Clear Cell RCC, ccRCC）约占70%-80%，而非透明细胞肾细胞癌（Non-clear Cell, nccRCC）则因其临床特征和发病机制的多样性而治疗更为复杂。当前，尽管免疫检查点抑制剂和新一代酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）的出现已明显改变了晚期RCC的治疗策略，但治疗反应的异质性以及缺乏临床适用的预测性生物标志物仍是当前面临的主要挑战。
2024年4月23日， The Journal of Clinical Investigation 杂志发表了题为“Renal cell carcinoma histologic subtypes exhibit distinct transcriptional profiles”一文，旨在ccRCC与nccRCC 肿瘤之间差异基因转录谱的证据，为优化晚期 RCC 患者的个性化和组织学特异性治疗策略提供见解。
该研究是一项多中心、回顾性队列研究，旨在描述和比较不同RCC组织学亚型的基因表达特征、突变谱和蛋白质表达模式。研究涉及657名患者的肿瘤样本，这些样本来自多个医疗机构，并进行了集中的病理学复查以确认组织学亚型。研究团队使用了下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）技术对肿瘤样本进行基因表达分析，以及DNA和RNA测序来识别基因突变和融合事件。数据的搜集包括从临床数据库中提取有限的基线临床因素，如年龄和性别。数据分析则涉及对基因表达值的标准化处理，计算Z分数，并使用特定算法评估肿瘤微环境中免疫和基质细胞群体的相对丰度。此外，还应用了免疫组化技术评估PD-L1的表达，并使用统计软件进行数据的进一步分析和解释。
综述的核心理论突出了ccRCC与nccRCC在基因转录层面的差异性。ccRCC的基因表达谱中，血管生成特征得分较高，而nccRCC亚型中某些细胞周期、脂肪酸氧化/AMPK信号和脂肪酸合成/戊糖磷酸途径的得分增加。研究还发现，T效应细胞得分与免疫细胞浸润量正相关，并更常与免疫治疗相关标记（PD-L1+/TMBhi/MSIhi）相关联。此外，研究揭示了不同RCC亚型中PD-L1表达和肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）的分布，以及与临床结果的关联。
研究揭示了ccRCC与nccRCC在基因表达上的巨大差异（见图1）。ccRCC样本在血管生成标志得分上明显高于nccRCC，其中，ccRCC的中位血管生成得分为0.37，而nccRCC为-0.99（ P < 0.001）。此外，ccRCC在补体级联和T效应细胞标志得分上也表现出较高的中位值，分别为0.13和0.08，而nccRCC则分别为-0.44和-0.27，（ P < 0.001）。结果表明，ccRCC在促进血管生成和免疫激活方面具有独特的分子特性。
注：A.代表RCC亚型关键分子通路的10个基因集的差异表达；B.按RCC亚型划分的中位基因特征表达水平的径向图
nccRCC亚型展现出不同的分子特征，其中，乳头状RCC与ccRCC相比，表现出较低的血管生成得分，这与抗血管内皮生长因子抑制剂在这类肿瘤中的较低活性相一致。而染色体易位RCC则在女性中更为常见，且与较年轻的发病年龄相关。这些发现为理解nccRCC的分子基础提供了新的视角，并可能有助于开发针对性的治疗策略。
研究中发现，T效应细胞得分与多种免疫细胞类型的丰度正相关，包括细胞毒性淋巴细胞、CD8 + T细胞、NK细胞、单核细胞系和髓样树突细胞。这种相关性在ccRCC和nccRCC中均得到体现，表明T效应细胞在肿瘤免疫微环境中可能发挥关键作用（见图2）。
图2 基因评分与独特肿瘤微环境的关联
在ccRCC中，VHL基因突变是最常见的，与较低的脂肪酸合成/戊糖磷酸途径得分相关（平均 Z 评分差异，与 VHL 野生型肿瘤相比为-0.15， P < 0.05）。PBRM1（平均Z评分差异为0.20; P < 0.01）和SETD2基因的突变与血管生成得分的增加有关，而SETD2的突变（平均 Z 评分差异为0.41， P < 0.001）还与细胞周期得分的增加相关（见图3）。这些基因突变与特定分子途径的关联，为理解ccRCC的分子机制提供了重要线索。
利用Microenvironment Cell Population-counter方法，研究评估了肿瘤微环境中免疫和基质细胞群体的相对丰度。结果显示，T效应细胞得分与肿瘤微环境中的多种免疫细胞群体的丰度正相关，这可能与免疫检查点抑制剂治疗的响应性有关。
研究中15.0%的RCC样本PD-L1表达阳性，而在集合管癌中PD-L1阳性表达明显增加。整体中位TMB为4个突变/兆碱基，高TMB亚型（≥10个突变/兆碱基）在所有RCC样本中占1.9%，最常见于集合管癌。这些结果对于预测免疫治疗的反应具有潜在的临床价值。
肉瘤样/横纹肌样特征在RCC中的存在与T效应细胞、细胞周期、髓样炎症和基质标志得分的增加有关，而与FAO/AMPK信号得分的减少有关（见图4）。这一发现为具有这种特征的肿瘤的分子和免疫特性提供了新的见解。
以上发现对临床具有重要意义，有助于识别可能从特定治疗策略中获益的患者群体。例如，具有高T效应细胞得分的患者可能对免疫检查点抑制剂有更好的反应。此外，对nccRCC亚型的更深入了解可能有助于开发针对这些亚型的新治疗策略。
结果不仅揭示了RCC不同亚型在分子层面的异质性，也为开发针对特定分子途径的靶向治疗提供了科学依据。特别是，T效应细胞得分与免疫微环境中免疫细胞丰度的相关性，为免疫治疗的生物标志物研究和临床应用提供了新的方向。此外，PD-L1表达和TMB的分析为预测免疫治疗反应提供了潜在的指标。这些发现对于推动RCC的个性化治疗具有重要的临床意义，并可能改善患者的治疗结果。
综述在讨论部分指出研究存在一些局限性，如缺乏关于基因表达得分与IMDC预后风险组的关联性的数据，以及对转录组得分预测价值的评估。未来的研究需要在不同的系统治疗背景下，独立前瞻性地验证这些发现，并探索它们在患者选择中的应用。此外，对于罕见RCC亚型，如集合管癌、髓样癌和易位RCC，需要更多的分子分析来验证结果。
Barata P, Gulati S, Elliott A, et al. Renal cell carcinoma histologic subtypes exhibit distinct transcriptional profiles. J Clin Invest[J]. 2024;134(11):e178915. Published 2024 Apr 23. doi:10.1172/JCI178915.
编辑：且行
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封面图源：Pexels
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