Cancer Discovery | 靶向MARK2/3可抑制YAP/TAZ依赖性肿瘤
Hippo信号通路在组织再生和癌症进展中发挥重要作用，转录共激活因子YAP/TAZ是Hippo通路的枢纽，受到激酶LATS1/2的磷酸化抑制，一旦从这种抑制中解脱，就可以进入细胞核并与TEAD转录因子结合，进而激活细胞增殖和谱系可塑性相关的转录程序。由于YAP/TAZ活性对于多种组织的稳态是可有可无的 【1-3】 ，这就促使人们开发干扰YAP/TAZ功能的药物，例如阻断YAP/TAZ与TEAD蛋白相互作用的小分子药物 【4, 5】 ，但这类工作的难点在于确定“可成药”靶点。
近日，来自冷泉港实验室的 Christopher R. Vakoc 团队在 Cancer Discovery 杂志上发表了一篇题为 MARK2 /MARK3 kinases are catalytic co-dependencies of YAP/TAZ in human 2 cancer 的文章，他们 基于CRISPR筛选确定了MARK2/3激酶对于含有YAP/TAZ激活的癌细胞系的生长至关重要，并利用MARK2/3抑制剂证明其体内抗癌活性，将MARK2/3确定为可对人类癌症中YAP/TAZ进行上游控制的药物靶标 。
该团队开发了一种双sgRNA CRISPR系统以用于对22种癌细胞系进行双敲除筛选，并利用 GEMINI 算法量化基因冗余程度，发现激酶旁系同源物MARK2和 MARK3 表现出癌细胞系依赖的强大冗余。为验证筛选结果，他们在另一含31种癌细胞系的组别中进行测试，发现大多数造血和神经内分泌癌的增殖独立于MARK2/3，而胰腺癌、乳腺癌等则依赖于MARK2/3。为解释原因，他们对31种癌细胞系进行转录组分析，发现MARK2/3的重要性与YAP和TAZ的表达及其靶基因MYOF、CYR61、DKK1和CAV1的表达相关。已知NF2过表达能促进LATS1/2磷酸化，且NF2上存在两个会抑制NF2功能的MARK2/3依赖性磷酸化位点 【6】 ，过表达MARK2/3或直接用天冬氨酸取代模拟NF2磷酸化状态这两种处理均无法触发LATS1/2磷酸化，他们进一步研究发现MARK2/3敲除后LATS1/2 T1079/T1041 磷酸化显着增加，进而引发YAP/TAZ的磷酸化和核转移减少。
上述结果表明MARK2/3可以通过磷酸化Hippo通路的上游成分 （NF2） 来间接抑制LATS1/2活性。由于没有MARK激酶的选择性小分子抑制剂，他们开发了一种能在各种肿瘤模型中诱导表达的MARK抑制“肽” （MKI） 。之前的工作指出 幽门螺杆菌 CagA蛋白的EPIYA重复域能通过与底物竞争性结合有效并选择性地抑制MARK激酶活性 【7】 ，于是他们设计了一种能在多西环素诱导型启动子控制下表达MKI的载体，引入YAP/TAZ扩增型人三阴性乳腺癌或胰腺癌类器官培养物或荷瘤小鼠中，成像结果显示MKI表达显著抑制了肿瘤生长，证明了该MARK2/3抑制肽在YAP/TAZ依赖性癌症模型中的有效抗肿瘤作用。
迄今为止， 阻断YAP/TAZ和TEAD转录因子之间相互作用是针对Hippo通路异常癌症最成熟的治疗策略，而这项工作将MARK2/3确定为YAP/TAZ依赖性肿瘤的“可药物”靶点，这种替代疗法或可缓解单一疗法引起的获得性耐药性并延长癌症患者的生存期。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1529
制版人：十一
参考文献
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链接：http://www.lewenyixue.com/2024/08/06/Cancer%20Discovery%20%7C%20%E9%9D%B6/
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