【CMT&CHTV 文献精粹】

导语： 转移性结直肠癌的治疗策略已从传统的化疗发展到靶向治疗和免疫治疗。在RAS/BRAF wt mCRC的一线治疗中，抗EGFR单克隆抗体联合化疗已成为标准治疗方案。近年来，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）的液态活检发现，RAS/BRAF/EGFR ECD突变的肿瘤细胞克隆在治疗后有半衰期，为抗EGFR再挑战治疗提供了理论依据。已有研究显示RAS/BRAF wt ctDNA患者可能从再挑战治疗中获益，但现有证据主要来自小规模的回顾性和前瞻性研究。

2024年4月， JAMA Network Open 杂志上发表了一篇题为“ Anti-EGFR Rechallenge in Patients With Refractory ctDNA RAS/BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial ”一文。深入探讨了在RAS/BRAF野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，抗表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂再挑战治疗的疗效和安全性。

研究设计

本项非随机对照试验采用了一种汇总分析的方法，整合了来自四项意大利前瞻性II期临床试验（CAVE、VELO、CRICKET和CHRONOS）的个体患者数据。研究的目的是评估抗EGFR再挑战治疗在RAS/BRAF wt ctDNA mCRC患者中的疗效与安全性。

Figure 1. Patient Enrollment Flowchart

患者筛选：研究纳入了2015至2022年间，经过液体活检确认RAS/BRAF野生型ctDNA的mCRC患者。所有患者均在一线治疗中接受了抗EGFR为基础的治疗，之后因疾病进展而接受了至少一种非EGFR靶向的治疗方案。在本研究中，患者必须满足在基线液体活检时RAS/BRAF基因无突变的条件。

分组及干预措施：研究共纳入114例患者，根据接受的不同治疗方案被分为四组：一组接受西妥昔单抗联合阿维鲁单抗治疗（48例），第二组接受替吉奥联合帕尼单抗治疗（26例），第三组接受伊立替康联合西妥昔单抗治疗（13例），最后一组接受帕尼单抗单药治疗（27例）。治疗的选择基于患者的个体情况及之前的治疗历史。

数据收集与评估：研究收集了患者的基本信息，包括年龄、性别、ECOG表现状态、原发肿瘤侧向性、原发肿瘤切除情况、微卫星状态、既往治疗线数、转移部位、转移灶数量、癌胚抗原（CEA）水平等。疗效评估包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。肿瘤测量在基线及治疗过程中每8周进行一次，CAVE试验则在首40周每8周进行一次，之后每12周一次。不良事件根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准进行分级。

统计分析：描述性统计用于总结临床和病理结果，Kaplan-Meier方法用于估计PFS和OS。亚组探索性分析采用Cox风险比例回归模型进行。治疗疗效在有无肝脏转移的患者亚组间通过PFS和OS的对数秩检验进行比较。所有统计测试均为双侧，显著性水平设为 P < .05。

研究结果

整体疗效评估

本研究共纳入114例RAS/BRAF wt ctDNA mCRC患者，进行了抗EGFR再挑战治疗。治疗的总体缓解率（ORR）达到了17.5%，其中1例患者实现了完全缓解，19例患者实现了部分缓解。疾病控制率（DCR）为72.3%，表明大部分患者在接受再挑战治疗后疾病得到了一定程度的控制。中位无进展生存期（PFS）为4.0个月（95% CI , 3.2-4.7个月），中位总生存期（OS）为13.1个月（95% CI , 9.5-16.7个月）。这些结果表明，抗EGFR再挑战治疗在难治性mCRC患者中具有明显的疗效。

亚组分析揭示治疗优势群体

进一步的探索性亚组分析揭示了无肝脏转移的患者在接受再挑战治疗时具有更好的临床结果。无肝脏转移患者的中位PFS为5.7个月（95% CI , 4.8-6.7个月），而有肝脏转移的患者中位PFS仅为3.6个月（95% CI , 3.3-3.9个月），风险比（ HR ）为0.56。同样，无肝脏转移患者的中位OS为17.7个月（95% CI , 13-22.4个月），有肝脏转移的患者为11.5个月（95% CI , 9.3-13.9个月）， HR 为0.63。这些数据表明，肝脏转移的存在与否对治疗结果有显著影响。

Figure 2. Kaplan-Meier Survival Curves According to the Presence of Liver Metastasis

安全性评估

治疗显示出可管理的毒性效应。最常见的不良事件为皮肤疹（3-4级，24例患者，占21%）和腹泻（3-4级，9例患者，占8%）。3-4级中性粒细胞减少症出现在接受化疗支持的39例患者中的19例（17%）。这些安全性数据与以往的研究结果一致，证实了抗EGFR再挑战治疗的可行性。

总结讨论

研究结果表明，抗EGFR再挑战治疗在RAS/BRAF wt ctDNA mCRC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，特别是在无肝脏转移的亚组患者中，生存期显著延长。尽管存在研究设计的局限性，如不同试验使用的治疗策略和液态活检技术的差异，以及患者选择上的偏差，但这些发现为未来的研究方向和临床实践提供了重要信息。目前正在进行的随机研究将进一步验证这些结果。

参考文献：

Ciardiello D, Martinelli E, Troiani T, et al. Anti-EGFR Rechallenge in Patients With Refractory ctDNA RAS/BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial [published correction appears in JAMA Netw Open[J]. 2024 May 1;7(5):e2418437. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.18437]. JAMA Netw Open. 2024;7(4):e245635. Published 2024 Apr 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.5635

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编辑：连翘

二审：石头

三审：清扬

排版：半夏

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