J Immunother Cancer丨尼伏鲁单抗在DDR基因突变实体瘤患者中的疗效探索

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）为肿瘤治疗带来了革命性进展，但并非所有患者都能从ICIs治疗中获益。寻找能够预测治疗反应的生物标志物凸显了其重要性，肿瘤突变负荷（TMB）作为预测ICIs反应的一个重要指标，已经在多个研究中得到验证。PD-1抑制剂尼伏鲁单抗（Nivolumab）以其在多种实体瘤中的显著疗效而备受关注。然而，对于携带DNA损伤修复（DDR）基因突变的患者，其治疗响应的预测标志物尚不明确。

2024年3月，Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表了题为"Phase II study of nivolumab in patients with genetic alterations in DNA damage repair and response who progressed after standard treatment for metastatic solid cancers (KM-06)"，旨在探索尼伏鲁单抗在DDR基因突变的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，以及TMB作为预测标志物的潜力。

研究设计

本项研究是一项多中心、单臂、II期临床试验，编号为KM-06，评估尼伏鲁单抗在携带DNA损伤修复（DDR）基因突变的晚期实体瘤患者中的治疗潜力。研究的入组标准包括年龄20岁以上，经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，且对至少一种化疗方案产生耐药性。关键的入组条件是肿瘤细胞通过下一代测序（NGS）证实存在DDR通路的异常。

Table 1.Baseline clinical characteristics of the 48 patients

研究筛选期间，从患者体内获取肿瘤组织或血液样本，基于NGS的目标测序和K-MASTER韩国实体瘤基因组，进行探索性的生物标志物分析。对于无法获取肿瘤组织的病人，收集10毫升全血，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行AXEN癌症小组分析。

研究中，患者接受尼伏鲁单抗（3 mg/kg）静脉注射，每两周一次，直至疾病进展、不可接受的毒性、患者拒绝或持续两年的治疗期。不允许剂量调整，但允许在临床重大事件的情况下，研究者自行决定最多延迟四周的剂量。使用RECIST V.1.1标准，每六周通过CT或其他成像方式进行反应评估。治疗结束后，患者每三个月进行一次随访，关注疾病状态、治疗和生存情况。

在安全性评估方面，每次治疗周期结束后，根据美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI CTCAE）V.4.03对不良事件进行评估。

此外，研究还采用了流式细胞术（FACS）分析、全转录组测序、微卫星不稳定性（MSI）状态评估以及多变量模型分析等方法，以预测对尼伏鲁单抗治疗的临床反应，并探索分子和临床特征。样本量的计算基于Simon两阶段最优设计，目标反应率为25%，若反应率≤10%则视为失败，允许在研究早期终止无效治疗。在5%的双侧I型错误率和0.8的功效下，计划进行两步研究。如果在前18名患者中有至少两名出现肿瘤反应，则研究进入第二阶段，增加25名患者。总共需要43名患者，考虑到10%的退出率，计划招募48名患者。

研究的主要终点是评估通过RECIST V.1.1标准评估的客观缓解率（ORR），ORR定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例。次要终点包括通过免疫相关RECIST（irRECIST）评估的ORR、疾病控制率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、毒性概况和探索性生物标志物分析。

研究结果

患者特征与基线数据

在2019年6月至2021年1月期间，共有48名患者参与了本研究。这些患者的中位年龄为61岁，其中58.3%为男性。结直肠癌是最常见的癌症类型，占41.7%，其次是前列腺癌和胆道癌，各占8.3%。大多数患者（66.6%）在入组前至少接受了两线化疗。

治疗反应

在45名至少完成一次反应评估的患者中，8名达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为17.8%，无患者完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为60.0%。按免疫相关RECIST（irRECIST）标准，ORR和DCR分别为13.3%和42.2%。中位无进展生存期（mPFS）2.9个月。

生存数据

在中位8.3个月的随访期间，观察到16例患者死亡，中位总生存期（OS）为7.8个月。值得注意的是，有4名患者继续接受尼伏鲁单抗治疗超过2年。

安全性分析

91.7%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAEs），其中8.3%的患者为3级及以上的严重不良事件。常见的不良事件包括瘙痒、AST或ALT水平升高、皮疹、甲状腺功能减退和疲劳。严重的不良事件包括AST或ALT水平显著升高、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶水平升高和急性肾损伤。

生物标志物分析

通过目标基因测序，研究者发现高TMB（>12 mut/Mb）与尼伏鲁单抗反应有显著差异。高TMB患者的中位OS和PFS分别为44.03个月和3.43个月，明显长于低TMB患者的7.93个月和1.8个月。此外，高TMB患者的肿瘤体积减少也更为显著。

RNA测序分析

对33名参与者（包括应答者和非应答者）的肿瘤样本进行的RNA测序分析显示，应答者组在白细胞介素信号通路和ERBB2/3通路中表现出增加的激活，而非应答者组则在上皮-间充质转换和EZH2靶标通路中表现出显著激活。

流式细胞术分析

通过流式细胞术对32名参与者的外周血单核细胞（PBMCs）进行分析显示，应答者在治疗早期阶段PD-1−/Ki67+CD8 T细胞的增加更为显著。

总结讨论

本研究的结论是，尼伏鲁单抗在携带DDR基因突变的实体瘤患者中表现出适度的疗效和可控的毒性。通过临床靶向测序确定的高TMB（>12 mut/Mb）和MSI评分是尼伏鲁单抗反应的重要预测指标。研究结果强调了在实体瘤中，特别是在DDR基因突变的患者群体中，进一步研究TMB作为免疫治疗反应预测生物标志物的重要性。同时，研究也指出了PD-L1表达和TMB作为预测生物标志物在临床实践中的局限性，并呼吁开发更为精准的预测工具。