Cell丨靶向PRTG显示对三型髓母细胞瘤的潜在疗效

2024-7-26

撰文丨我的闺蜜老红帽

髓母细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤，多发生于人类胚胎期后脑。分子分层描述了髓母细胞瘤的四个转录亚群:SHH、WNT、三型 (Gr3-MB) 和四型 (Gr4-MB)。Gr3-MB与低生存率和高转移率相关。但是，Gr3-MB肿瘤发生的细胞和分子机制尚不清楚。

人类大脑的发育，包括菱脑唇 (rhombic lip，简称RL) 的空间区隔，与其他哺乳动物明显不同。在人类在后脑神经板和随后的RL脑室区 (RL ventricular zone，简称RLVZ) 中，发现妊娠早期的progenin (PRTG) 阳性干细胞样细胞位于Gr3-MB细胞结构的顶端。PRTG是一种已知的膜蛋白，在早期神经管发育过程中可防止早衰分化和细胞凋亡。

近期，来自加拿大The Hospital for Sick Children的 Michael D. Taylor 研究组在 Cell 上发表题为 Early rhombic lip Protogenin+stem cells in a human-specific neurovascular niche initiate and maintain group 3 medulloblastoma 的文章，发现三型髓母细胞瘤可能是由孕早期RLVZ中低PRTG 阳性干细胞引发的，并且由PRTG 阳性细胞和内皮细胞形成的神经血管生态位所维持。在小鼠模型中，靶向PRTG显示对三型髓母细胞瘤的疗效。

在正常人类RLVZ和Gr3-MB中，PRTG 阳性细胞生长在CD34 阳性未成熟血管丛附近，这提示了存在维持干细胞的血管周围生态位。RLVZ间插性血管丛 (interposed vascular plexus，简称IVP) 缺损与严重小脑发育不全有关。与之相反的是，作者的研究结果表明，在动物模型中，Gr3-MB顶端干细胞维持了一个持续的未成熟的共生神经血管生态位，其内皮细胞在转录谱上与RLVZ IVP相似。

学界致力于识别癌症干细胞，是基于这一假设：即切除这一小部分癌症干细胞，将对整个肿瘤产生治疗效果。事实上，在临床前模型中，使用抗PRTG阻断抗体、白喉毒素介导的消融或抗PRTG嵌合抗原受体T细胞 (CAR - T细胞) 来靶向PRTG区域，对Gr3-MB具有一定疗效。

为了鉴定处于Gr3-MB结构顶端的细胞，作者对6例Gr3-MB患者肿瘤进行了单细胞RNA测序 (scRNA-seq)，并能够辨别出9种不同的转录特征且无样本偏差。通过识别肿瘤细胞中已知的Gr3-MB癌基因，如MYC和OTX2，以及拷贝数畸变的存在，作者观察到三个不同的Gr3-MB细胞亚群，分别标记为Gr3-A、Gr3-B和Gr3-C。Gr3-A中，分化的谷氨酸能神经元表达基因富集，而Gr3-B富集于表达干样标记物的主动循环细胞。

作者在四周大的人胚胎后脑中发现了一群PRTG 阳性MYC高表达 NESTIN低表达的干细胞（PRTG+MYC+NESTIN-），这些干细胞随后定位于RLVZ。早期PRTG阳性干细胞的致瘤性转化引发Gr3-MB样肿瘤。在RLVZ中，PRTG 阳性干细胞生长在人类特异性IVP附近，这种表型在Gr3-MB中重现，但在其他类型的髓母细胞瘤中没有。Gr3-MB与内皮细胞共培养可以促进肿瘤干细胞生长，内皮细胞呈现不成熟表型。在动物体内模型中，使用白喉毒素系统或嵌合抗原受体T细胞靶向Gr3-MB的PRTG阳性区，对肿瘤具有一定疗效。

人类Gr3-MBs可能起源于早期胚胎RLVZ PRTG干细胞，这些干细胞居住在特定的血管周围生态位。靶向PRTG阳性区和/或血管周围生态位很可能是治疗儿童Gr3-MB的一种新方法。

当然，在正常发育和Gr3-MBs中都发现了人类特有的RL特征 (明显的解剖分裂、RL-IVP、相互依赖的神经血管生态位和大量复发的有丝分裂)。但是智人特有的、在小鼠中未见的表型很难用现有的体内模型系统进行研究。事实上，这些人类特有的变化，在多大程度上与人类小脑中大量的谷氨酸能神经元有关，以及其具体作用，目前尚不清楚。更加值得注意的是，这些人类特有的机制很难通过动物实验来验证。

综上所述，作者的工作显示，PRTG+MYC+NESTIN-干细胞可以在未成熟的血管周围生态位中启动并维持Gr3-MB，使用免疫疗法消融这一区域中的细胞很可能又是一项治疗Gr3-MB的新方法。

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原文摘要（Abstract）

We identify a population of Protogenin-positive (PRTG +ve ) MYC high NESTIN low stem cells in the four-week-old human embryonic hindbrain that subsequently localizes to the ventricular zone of the rhombic lip (RL VZ ). Oncogenic transformation of early Prtg +ve rhombic lip stem cells initiates group 3 medulloblastoma (Gr3-MB)-like tumors. PRTG +ve stem cells grow adjacent to a human-specific interposed vascular plexus in the RL VZ , a phenotype that is recapitulated in Gr3-MB but not in other types of medulloblastoma. Co-culture of Gr3-MB with endothelial cells promotes tumor stem cell growth, with the endothelial cells adopting an immature phenotype. Targeting the PRTG high compartment of Gr3-MBin vivo using either the diphtheria toxin system or chimeric antigen receptor T cells constitutes effective therapy. Human Gr3-MBs likely arise from early embryonic RL VZ PRTG +ve stem cells inhabiting a specific perivascular niche. Targeting the PRTG high compartment and/or the perivascular niche represents an approach to treat children with Gr3-MB.

DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.011

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