JNCCN丨胃食管腺癌治疗新篇章：MMR缺陷与免疫治疗的协同效应

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语： 胃食管腺癌（GEA）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管HER2和Claudin18.2过表达的患者通过生物标志物导向的方法取得了生存改善，但对于大多数GEA患者而言，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用尤为关键。然而，PD-L1表达之外的生物标志物的缺乏，限制了ICIs在更广泛患者群体中的应用。特别是，错配修复缺陷（dMMR）和/或高微卫星不稳定性（MSI-H）在非转移性GEA中的比例为8%至22%，在转移性疾病中为3%至5%，这类肿瘤对ICIs有显著的益处。然而，对于这一独特亚群的测试和临床管理仍空在极大的探索空间。

2024年3月 JNCCN 发表了题为《 Gastroesophageal Adenocarcinomas With Defective Mismatch Repair: Current Knowledge and Clinical Management 》一文，提供了新的参考。

研究方法

本研究是一项系统性综述，旨在整合当前关于dMMR/MSI-H GEA的分子理解、临床试验结果以及治疗策略的进展。研究通过搜集和分析已发表的文献、临床试验数据和专家意见，对dMMR/MSI-H GEA的临床管理进行了全面的回顾和讨论。

结果概述

综述的核心理论和讨论话题集中在dMMR/MSI-H GEA的分子生物学特性、临床病理特征、诊断测试方法以及基于生物标志物的治疗策略。研究强调了MMR/MSI状态在GEA患者中的预后意义，以及在晚期和非转移性GEA中治疗决策中的重要性。文章详细讨论了ICIs在dMMR/MSI-H GEA中的应用，包括前线治疗、新辅助和辅助治疗的临床试验结果。

dMMR/MSI-H GEA的临床意义

文章指出，dMMR/MSI-H的GEA患者在非转移性阶段占8%至22%，在转移性阶段占3%至5%。与pMMR/MSS疾病相比，dMMR/MSI-H状态预示着更有利的预后。这一发现对于临床治疗决策具有重大意义，因为它提示了对ICIs治疗的潜在敏感性。

ICIs在晚期dMMR/MSI-H GEA中的应用

研究发现，在晚期dMMR/MSI-H GEA中，使用ICIs如Nivolumab和Pembrolizumab可以显著提高患者的生存期。例如，在CheckMate 649试验中，与化疗相比，Nivolumab联合化疗的中位总生存期（mOS）从12.3个月提高到了38.7个月（HR, 0.38）。这表明ICIs应作为前线治疗的首选方案。

新辅助ICIs在非转移性dMMR/MSI-H GEA中的潜力

文章讨论了新辅助ICIs在非转移性dMMR/MSI-H GEA中的积极结果。例如，在NEONIPIGA研究中，新辅助Ipilimumab和Nivolumab治疗后，手术患者的病理完全缓解（pCR）率达到了59%，远高于历史标准pCR率的15%至20%。这一结果凸显了新辅助ICIs在提高手术效果方面的潜力。

围手术期化疗在dMMR/MSI-H GEA中的争议

对于非转移性dMMR/MSI-H GEA患者，围手术期化疗的益处存在争议。一些研究表明，dMMR/MSI-H患者可能不会从围手术期化疗中获益，甚至可能受到损害。这一发现挑战了传统的治疗模式，提示需要对这一患者群体的治疗策略进行重新评估。

ICIs治疗抵抗性的机制

尽管ICIs在dMMR/MSI-H GEA中显示出高度的临床活性，但治疗抵抗性仍是一个挑战。文章讨论了可能的抵抗机制，包括肿瘤微环境中的免疫抑制因素，以及肿瘤细胞的免疫逃逸策略。这些发现为开发克服抵抗性的新疗法提供了方向。

讨论

该研究为临床带来了多方面的益处，包括为dMMR/MSI-H GEA患者提供了更为精准的治疗选择，避免了对非受益人群的不必要化疗，并且有助于识别可能对ICIs治疗有良好反应的患者。此外，研究还推动了对GEA分子异质性的理解，为未来的个性化治疗策略奠定了基础。

文章在讨论部分指出，尽管ICIs在dMMR/MSI-H GEA患者中显示出高度的临床活性，但仍存在治疗抵抗性的问题。未来的研究需要集中于阐明抵抗机制，以改善临床结果。此外，文章呼吁进行更多的临床试验，以验证非转移性GEA中MMR/MSI状态对治疗决策的影响，并探索在这一患者群体中省略化疗的可能性。随着分子成像、循环肿瘤DNA和内窥镜技术的进步，未来可能会为dMMR/MSI-H GEA患者提供更多的非手术治疗选项。

参考文献：

Strickland MR, Lander EM, Gibson MK, et al. Gastroesophageal Adenocarcinomas With Defective Mismatch Repair: Current Knowledge and Clinical Management [J]. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(3):e237103. Published 2024 Mar 19. doi:10.6004/jnccn.2023.7103