冷肿瘤逆转热肿瘤! 联用方案拯救癌症「免疫荒漠」, 疾病控制率最高60%！

前些日子，我们报道了一项超神的研究：无需手术及放化疗，仅凭免疫单药就让所有参与治疗的局部晚期错配修复缺陷（dMMR）直肠癌患者达到完全缓解，并且超过2年没有复发。十分震撼人心！

实际上，微卫星不稳定性高（MSI-H）/dMMR肠癌一直是免疫治疗的宠儿，但遗憾的是，他在所有肠癌中仅占比5%，而要说起剩下的，占比95%的微卫星稳定/错配修复熟练（MSS/pMMR）患者，那就要用“一线天堂，一线地狱”来形容了。（ps：通常情况下，MSI-H和dMMR、MSS和pMMR临床意义相同，有些研究可能会选其中之一进行检测）

在KEYNOTE-016研究中，dMMR肠癌患者接受大名鼎鼎的“K药”帕博利珠单抗的客观缓解率为40%，而pMMR肠癌患为0。是的，你没有看错，几乎完全无效。

如何让MSS/pMMR肠癌由“冷”变“热”，大幅提高免疫治疗获益是当下研究的痛点与难点。而近期，Nature Medicine上的一篇文章告诉我们，新兴的双免疫治疗有望打破这一僵局。

打好结构基础

勇往虎山行

早些年，研究者们其实并不是没有尝试过双免，度伐利尤单抗联合tremelimumab、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗两大王牌双免组合都曾怀着雄心壮志，试图攻克MSS型肠癌，但结果令人失望，前者的客观缓解率是1/119，后者为1/23（CheckMate-142研究）。

那么，同样是PD-(L)1抗体与CTLA-4抗体的组合，研究者们为什么会认为Balstilimab联合Botensilimab有希望取得与之不同的结果呢？信心还是来源于药物结构设计。

Botensilimab作为一种新型多功能Fc增强型抗CTLA-4抗体，其出生就怀着“克服传统免疫检查点阻断的局限性”的使命。除了阻断CTLA-4之外，Botensilimab还可以通过加强APC和T细胞的共同参与来促进优化的T细胞启动、活化和记忆形成。并通过抗体依赖性细胞毒性和吞噬机制促进肿瘤内Treg耗竭。

这些特征使其与已获批的CTLA-4抗体区分开来，Botensilimab有可能通过激活先天和适应性免疫系统，将益处扩展到“冷”或免疫检查点阻断难治性肿瘤。

OS超20个月

分析揭示肝转移患者治疗差距

该研究的入组人群预后极差，为既往接受过大量治疗后进展的复发难治性MSS型转移性结直肠癌患者，其中101名患者可评估疗效。

在本研究中Balstilimab联合Botensilimab显示出卓越的抗肿瘤活性。接受治疗的患者客观缓解率（ORR）为17%，其中有1例患者达到了完全缓解，疾病控制率（DCR）高达61%。并且应答的患者展现出持续缓解的特征，截至目前，中位缓解持续时间仍未达到。在总人群中，中位无进展生存期（PFS）为3.5个月（95% CI，2.7-4.1 个月），总生存期（OS）长达20.9个月（95% CI，10.6个月-NR），12个月OS率为60%。对于复发难治性MSS患者而言，该数据极具前景。

不过，这种获益似乎仅集中在未出现肝转移及肝转移切除或消融后未复发（NLM）的患者中，进一步分析显示：

● NLM患者的ORR为22%，DCR为73%，中位PFS为4.1个月（95% CI，3.3-5.5个月）。中位OS为20.9个月（95% CI，16.4个月-NR），12个月OS率高达69%。

● 而具有活动性肝转移病灶（LM）的患者，很遗憾，ORR仍旧为0%。DCR为25%，中位PFS为1.4个月（95% CI，1.3-1.4 个月），中位OS为7.4个月（95% CI，6.1-10.3个月）。

这一数据与其他临床报告一致，并且最近的研究表明，肝脏具有免疫抑制环境，这可能使得LM对免疫检查点抑制剂产生特异性耐药性。总之，这转移部位可能是免疫治疗效果的重要预测生物标志物。

按肝脏受累情况划分的肿瘤缓解程度

按肝脏受累情况划分的PFS及OS

再来看看安全性方面，89%的患者出现了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE），多为1~2级，最常见的是疲劳（35%；其中1%为3级TRAE，无4级TRAE）、腹泻（32%；5%为3级，无4级）和发热（24%；3%为3级，无4级）。

总之，在该研究中，Balstilimab联合Botensilimab在接受过大量治疗的复发难治性MSS型结直肠癌中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且缓解持久，同时具有可管可控的安全性。这一结果使得医学界对该双免组合充满信心，目前随机II期研究正在进行中，咚咚将会持续跟进。

参考文献：

[1]. Bullock AJ, et al.Botensilimab plus balstilimab in relapsed/refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Jun 13.

[2]. Waight JD, et al. Selective FcγR Co-engagement on APCs Modulates the Activity of Therapeutic Antibodies Targeting T Cell Antigens. Cancer Cell. 2018 Jun 11;33(6):1033-1047.e5.