Science Signaling（封面文章）-朱建/郭海洋/庄婷/丁印鲁等揭示YAP蛋白抑制肾癌NF-ΚB信号通路的新机制研究
肾透明细胞癌是最常见的泌尿系统肿瘤之一。绝大部分的肾透明细胞癌含有VHL基因的突变。VHL突变失活使得其失去了对缺氧诱导因子HIF的灭活作用进而导致了肾癌的发生。在临床中，靶向HIF2A的抑制剂已经走向临床并应用于晚期的肾癌患者。但是，绝大部分的肾透明细胞癌的患者的临床获益有限且总体反应率较差。因此进一步发掘新的针对肾透明细胞癌的靶点和药物具有重要的临床和研究价值。之前的研究发现，肾透明细胞癌含有VHL突变的病人往往伴随有NF-ΚB信号通路的异常激活。预后研究发现，NF-ΚB信号通路的重要效应蛋白P65和P50的表达水平增高与肾透明细胞癌不利的预后相关。而实验研究显示沉默NF-ΚB信号通路在肾透明细胞癌中往往有较为显著的抑瘤效果。
近日，中国医科大学盛京医院普外科 朱建教授 联合新乡医学院 庄婷教授 、山东大学 郭海洋教授 以及 丁印鲁教授 等在Science 子刊-Science Signaling发表封面文章：YAP represses the TEAD-NF-ΚB complex and inhibits the growth of clear cell renal cell carcinoma。 该研究揭示了YAP蛋白可以通过拮抗TEAD介导的NF-ΚB通路在肾透明细胞癌的激活。YAP蛋白可以成为潜在的新靶点抑制NF-ΚB信号通路以及肾透明细胞癌的进展。 新乡医学院研究生 李中博 、山东大学 苏鹏教授 、 喻苗教授 、 张旭峰教授 、博士生 徐雅宁 和 贾恬薇 为共同第一作者。
Hippo通路最初在果蝇中证实其对于组织生长和器官发育发挥关键作用。经典的Hippo通路中，MST1/2和LATS1/2通过激酶级联反应磷酸化调控YAP从而抑制YAP入核发挥转录激活的作用。但是在MST-LATS轴不活化的时候，YAP可以进入细胞核与TEAD发生相互作用促进组织的再生。绝大部分的恶性肿瘤中显示Hippo通路因子YAP存在基因扩增和过表达促进肿瘤的进展。肾透明细胞癌的结果显示：YAP蛋白过度激活可以抑制肾癌细胞的增殖和克隆形成能力；同时抑制P65的蛋白水平和NF-ΚB靶基因的表达。RNA sequence分析显示YAP蛋白过度激活可以在全基因组水平上抑制肾癌NF-ΚB信号通路的靶基因。在进一步的分子机制的探讨中发现，TEAD4扮演P65信号通路的协同激活因子。ChIP-seq分析中显示TEAD和P65在基因组上有大量的系统结合的位点。而YAP的过度激活可以竞争性阻断TEAD-P65的协同作用，将P65排挤出细胞核并促进P65蛋白的降解。 本研究揭示了Hippo通路在不同肿瘤中扮演多面手的角色并为肾癌治疗提供新的治疗策略和思路。
在传统的肿瘤信号调控认知中，YAP蛋白的激活被认为促进了诸多肿瘤的增殖和进展。但是在本课题组的一系列研究中发现在一部分肿瘤中YAP蛋白的过度激活对于不同肿瘤背景可能扮演不一样的结果。在Nature Communications、EMBO Journal等杂志发表了一系列研究，分别揭示了YAP在前列腺癌和乳腺癌中对雌激素信号通路以及雄激素信号通路的抑制作用。上述的研究揭示了YAP蛋白可能在不同癌肿的背景下扮演“多面手”的角色并成为部分肿瘤的潜在治疗靶点。
原文链接：https://www.science.org/toc/signaling/17/843
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