撰文：克里斯

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深入探讨了基于粪便的结直肠癌筛查测试，包括高灵敏度隐血试验、粪便免疫化学试验和多靶点粪便DNA-FIT，它们在无症状且平均风险的个体中作为早期诊断结直肠癌的有效工具。文章展示了这些测试的敏感性、特异性以及在检测过程中的实用性，同时强调了筛查测试阳性后进行结肠镜检查的必要性，以及在某些情况下进行遗传评估的重要性。

2024年6月1日， 德国海德堡癌症研究中心 在 国际知名期刊 《 JAMA 》 发表了题为： Lowering FecalImmunochemical Test Positivity Threshold vs Multitarget Stool RNA Testing forColorectal Cancer Screening 的研究文章。

1、前言

研究背景

粪便免疫化学测试（FITs）用于检测血红蛋白，是全球最广泛使用的结直肠癌（CRC）筛查测试。然而，它们在检测早期结直肠癌和结直肠癌前体方面的敏感性有限。2023年的CRCPREVENT研究显示，mt-sRNA测试在检测CRC方面具有更高的敏感性，但这种提高的敏感性是以降低特异性为代价的。因此，研究者进一步分析了是否可以通过调整FIT的阳性阈值，在不牺牲测试特异性的情况下，达到与mt-sRNA测试相似的敏感性，以期优化结直肠癌的筛查策略。

研究设计

文章中所提及的多项试验设计综合运用了前瞻性、盲法、横断面研究方法，通过在线招募和分散式注册流程，纳入大规模参与者群体，对比了新型多靶点粪便RNA测试与传统粪便免疫化学测试(FIT)在结直肠癌筛查中的敏感性和特异性。研究通过调整FIT的阳性阈值，探索了在不增加额外检测成本的情况下，实现与分子测试相当的筛查效果，同时考虑了参与者的个体差异，如年龄、性别和吸烟状态，并在独立实验室中进行了客观的样本分析，以确保研究结果的准确性和可推广性。

实验流程图

2、结直肠癌筛查的传统方法

结肠镜检查--金标准

结肠镜检查是直接观察结直肠内部情况的金标准方法。它不仅可以发现息肉和早期癌症，还可以在检查过程中切除这些病变。然而，由于其侵入性、成本和潜在的风险，许多患者对此方法持保留态度。

粪便隐血试验

粪便隐血试验（FOBT）是一种非侵入性、成本较低的筛查方法，通过检测粪便中的微量血液来识别可能的结直肠病变。尽管FOBT易于实施，但其敏感性和特异性相对较低，特别是对于早期病变的检测。

3、粪便检测技术的革新

高灵敏度愈创木酚粪便隐血试验（gFOBT）

传统的粪便隐血试验主要依赖愈创木酚化学试剂来检测粪便中的血红蛋白。然而，由于化学方法的局限性，这种方法对于微量血液的检测并不十分敏感，尤其是在结直肠癌的早期阶段。为了提高检测的准确性，研究者们开发了高灵敏度的愈创木酚粪便隐血试验（gFOBT）。gFOBT通过改进的化学试剂和更精细的检测流程，提高了对粪便中微量血液的检测能力，从而增加了早期结直肠癌的检出率。

粪便免疫化学试验（FIT）

FIT代表了粪便检测技术的一次重大飞跃。这种方法使用特定的抗体来检测粪便样本中的人类血红蛋白，这种方法的敏感性和特异性都较gFOBT有显著提高。FIT的优势在于它能够区分人类血红蛋白和动物血红蛋白，减少了因食用红肉等食物导致的假阳性结果。此外，FIT还能够提供血红蛋白的定量测量，有助于医生评估患者的癌症风险。

多靶点粪便DNA-FIT（s-DNA-FIT）

s-DNA-FIT是粪便检测技术的另一项创新，它结合了FIT的优势和粪便DNA分析的深度。这种方法不仅能够检测血红蛋白，还能够检测粪便中可能来自肿瘤细胞的特定DNA突变和甲基化改变。s-DNA-FIT通过分析多个与结直肠癌相关的生物标志物，提高了对早期病变的检测能力，尤其是在识别那些可能通过传统方法漏检的微小病变方面。

多靶点粪便RNA测试（mt-sRNA）

最新的粪便检测技术是多靶点粪便RNA测试（mt-sRNA），这项技术在CRC-PREVENT研究中得到了验证。mt-sRNA测试通过检测粪便样本中的特定RNA分子，这些分子可能来源于结直肠肿瘤或癌前病变的细胞。与传统的FIT相比，mt-sRNA测试显示出更高的敏感性，能够更准确地识别结直肠癌和高级腺瘤，同时保持了较高的特异性。

图1、多靶点粪便核糖核酸（mt-sRNA）检测的敏感性和特异性

4、临床试验与研究

CRC-PREVENT研究：mt-sRNA测试的突破

图2.CRC预防和BLITZ研究人群的主要特征

CRC-PREVENT研究是一项具有里程碑意义的3期临床试验，它评估了一种新型的多靶点粪便RNA（mt-sRNA）测试。这项研究的目的是提高结直肠癌筛查的敏感性和特异性，同时减少侵入性检查的需要。研究纳入了8920名平均风险的参与者，他们在进行结肠镜检查前完成了mt-sRNA测试。该测试结合了粪便免疫化学测试（FIT）和8种RNA生物标志物的检测，还包括了参与者的吸烟状态报告。结果显示，mt-sRNA测试在检测结直肠癌方面的敏感性达到了94%，而在检测高级腺瘤方面的敏感性为46%，特异性为88%。与FIT相比，mt-sRNA测试在敏感性上有了显著提高，尽管特异性略有下降。

图3.CRC-PREVENT研究中mt sRNA测试和BLITZ研究中FIT的敏感性和特异性

BLITZ研究：FIT阳性阈值的优化

BLITZ研究是一项在德国进行的大规模前瞻性研究，旨在评估通过调整粪便免疫化学测试（FIT）的阳性阈值来提高结直肠癌筛查的敏感性和特异性。研究基于2008至2020年间招募的10061名参与者的数据，这些参与者在进行筛查结肠镜检查前提供了粪便样本。

研究中，将FIT的阳性阈值从制造商推荐的17μg血红蛋白每克粪便降低到8.8μg/g，以实现与CRC-PREVENT研究中mt-sRNA测试相同的阳性率（17%）。结果显示，调整后的FIT在检测结直肠癌的敏感性（94.9%）和特异性（86.9%）上与mt-sRNA测试相当。

5、技术变革与传统方法

结直肠癌筛查技术的进展极大地提高了早期发现和治疗结直肠癌的能力。传统的筛查方法，如高灵敏度的愈创木酚粪便隐血试验(gFOBT)和粪便免疫化学试验(FIT)，虽然操作简便，但敏感性和特异性有限。新型的多靶点粪便RNA检测(mt-sRNA)技术通过分析粪便中的特定RNA标记物，显著提高了对结直肠癌及其癌前病变的敏感性和特异性，同时保持了较高的特异性，减少了不必要的结肠镜检查。此外，通过调整FIT的阳性阈值，可以在不增加额外检测成本的情况下，实现与mt-sRNA相当的敏感性和特异性水平。这些技术的进步，结合个体化筛查策略和遗传评估，不仅提高了筛查的准确性和患者接受度，还有助于更早地进行干预，从而降低了结直肠癌的死亡率，为结直肠癌的预防和控制提供了更为有效的手段。

6、未来展望

临床试验的意义与挑战

这些临床试验的结果对于结直肠癌筛查实践具有重要意义。它们不仅提供了新的筛查工具，还挑战了现有的筛查策略。然而，这些研究也面临着挑战，包括如何平衡敏感性和特异性，以及如何在不同人群中推广这些新技术。

未来研究方向

未来的研究将继续探索如何进一步提高筛查测试的性能，包括提高检测微小病变的能力，降低假阳性和假阴性结果。此外，研究者们也在探索如何将这些筛查技术与其他生物标志物和诊断方法结合，以实现更全面的癌症风险评估。

结直肠癌筛查的个性化和精准医疗

随着对结直肠癌生物学的更深入了解，未来的筛查方法将更加个性化和精准。这可能包括基于个体遗传背景、生活方式和其他风险因素的定制化筛查计划。此外，精准医疗的概念也将应用于筛查结果的解读和后续管理策略的制定。

教授介绍

Michael Hoffmeister 教授，德国癌症研究中心，临床流行病学和衰老研究所资深研究员，他拥有丰富的学术成果，共发表了697篇论文，这些论文被广泛阅读和引用，引用次数高达23,395次。其研究专长涵盖癌症研究、流行病学、生物统计学，尤其专注于结直肠癌的研究、预防和筛查。

参考文献

NiedermaierT, Seum T, Hoffmeister M, Brenner H. Lowering Fecal Immunochemical TestPositivity Threshold vs Multitarget Stool RNA Testing for Colorectal CancerScreening. JAMA. 2024 Jun 1:e249289. doi: 10.1001/jama.2024.9289. Epub ahead ofprint. PMID: 38823003; PMCID: PMC11144295.