破译癌症的“耐药密码”——警惕HRR基因反向突变（reversion mutation）| MedComm – Oncology

在癌症错综复杂的世界中，同源重组修复（HRR）基因的病理性突变始终是研究热点之一。 BRCA1 和 BRCA2 ，作为细胞内的明星“维修队”，承担着修复DNA双链断裂的重任，维系着细胞的稳定与健康。按常理，这些基因的突变，特别是当HRR途径受损时，应该让癌细胞对铂类药物化疗和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）更为敏感。然而，癌细胞的狡黠之处在于它们能够通过一种特殊的继发性变化——即 “反向突变”（reversion mutation） ，来重新激活这些关键基因，巧妙地规避药物的攻击。

这种反向突变究竟是如何发生的？它们在癌细胞建立起耐药防线的过程中扮演了何种角色？5月24日发表于 MedComm – Oncology 的一篇题为 “Clinical homologous recombination repair gene reversion analysis identifies mechanisms of resistance to PARP inhibitors and platinum-chemotherapy” 的研究 ^[1] ，就是要揭开癌细胞利用反向突变逃避治疗的神秘面纱。

通过分析13000例癌症患者数据，研究者发现反向突变可能是癌细胞对PARP抑制剂和含铂化疗产生耐药性的一种机制

该研究的数据来自一个真实世界的泛癌数据库，包括肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等不同癌症类型。研究团队收集了13000例经过特定基因检测的癌症患者的数据，通过提取患者的白细胞、肿瘤组织以及体液中的DNA，然后利用高通量测序技术来识别和分析涉及同源重组修复（HRR）的25个关键基因的突变情况（包括 ATM 、 ATR 、 BRCA1 、 BRCA2 等）。通过这种方法，研究人员能够详细地鉴定出 BRCA1 、 BRCA2 以及其他HRR基因的病理性变异，并进一步探索这些变异与癌症治疗耐药性之间的关系。

研究人员使用四等级分类系统来区分不同类型的HRR基因反向突变。这个系统基于突变的性质和它们对基因编码序列可能产生的影响。

结果发现，在 BRCA1 和 BRCA2 基因中， 大部分的原发性突变集中在外显子11 上，这些突变通过特定的继发性突变或反向突变被恢复，这些反向突变在治疗后的样本中尤为常见 （图1） 。

在 BRCA1 中，超过一半的原发性突变为Tier 1 SNVs，在 BRCA2 中，Tier 3删除突变是最常见的反向突变机制，这类删除突变在治疗后患者中占60.9%。 PALB2 和 RAD51D 基因虽然在研究队列中出现的频率较低，但也观察到了类似的反向突变现象，其中3个 PALB2 原发性突变都伴随着Tier 3删除突变， RAD51D 的一个遗传性无义突变通过Tier 1 SNV转变为错义突变。

这些发现表明，反向突变可能是癌细胞对PARP抑制剂和含铂化疗产生耐药性的一种机制。

图1. BRCA1/2 、 PALB2 和 RAD51D 基因的反向突变机制。(A) BRCA1 、(B) BRCA2 和(C) PALB2 的蛋白质结构由中间的灰色框表示。原发突变和Tier 1/2/3 反向突变分别标记在蛋白质结构的上方和下方。SNV、移码和缺失用圆圈、三角形和矩形表示。胚系原发突变用黑色实线轮廓突出显示，Tier 1.2/2.2 反向突变的轮廓用虚线突出显示。来自同一患者的原发突变和反向突变采用相同颜色。(D) RAD51D 中原发性突变和继发性突变的测序读数。

具体案例进一步证实了反向突变与治疗耐药性之间的联系

为了研究HRR基因继发性反向突变的潜在外部诱因，研究人员进一步对患者的病历进行回顾性分析。结果发现，在34例已知样本收集时间点的患者中，几乎所有患者（27/29）都接受过化疗，其中13例患者接受了含铂化疗。此外，6例患者（包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌）在检测到继发性反向突变之前接受了PRAP抑制剂奥拉帕利治疗，其中4例也接受了含铂化疗。

研究人员特别展示了3个具体案例，说明反向突变与治疗耐药性之间的联系：

研究人员表示，通过这些案例研究，他们建立了特定HRR反向突变与耐药性发展之间的联系，为突变的临床意义提供了令人信服的证据。

总之，在揭开了HRR基因反向突变的神秘面纱之后，我们现在可以更深刻地理解癌细胞如何巧妙地规避药物的攻击，并为未来的癌症治疗策略提供了新的视角。

正如文章开篇所描述，HRR基因是细胞的“维修队”，它们在维持基因组稳定性中发挥着至关重要的作用。然而，癌细胞通过反向突变这一狡猾手段，重新激活了这些基因，从而获得了对治疗药物的耐药性。这项研究让我们看到了癌症的复杂性和适应性，强调了在治疗过程中需要对这些基因的动态变化保持警觉。

参考文献：

Jia Y, et al. Clinical homologous recombination repair gene reversion analysis identifies mechanisms of resistance to PARP inhibitors and platinum-chemotherapy. MedComm – Oncology. 2024;3:e79. doi.org/10.1002/mog2.79.