Nature | 靶向PI3Kγ可用于治疗急性白血病

2024-6-30

撰文 | 一只鱼

磷酸肌醇3激酶P I3K 家族可分为几类，I类PI3K又分为IA类和IB类，即 PI3K γ，可以产生3-磷酸肌醇脂类来激活信号传导通路，而II类和III类PI3K是内体膜运输的调控因子。许多癌症的IA类PI3K都是激活的，并且也有许多PI3K的抑制剂被用于癌症治疗中，但是PI3Kγ的研究相对较少，在癌症中的功能也并不清楚。

近日，来自美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的 Andrew A. Lane研究团队 在 Nature 上发表题为 Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling 的文章，通过无偏好性全基因组CRISPRi筛选，发现急性白血病的某些亚型对PI3Kγ具有选择性依赖性，这种依赖性表现为先天免疫炎症信号的激活和PI3Kγ调控亚基PIK3R5的激活，PAK1是PI3Kγ的非经典底物，介导了白血病细胞对PI3Kγ的依赖性，抑制PI3Kγ会导致线粒体氧化磷酸化的抑制，PI3Kγ抑制剂eganelisib对治疗具有高PIK3R5表达的白血病是有效的，而将eganelisib和化疗药物cytarabine联合用药可以可以显著提高急性白血病小鼠模型的存活率，无论PIK3R5的表达高低。

急性骨髓性白血病（AML） 和 急性淋巴细胞白血病（ALL） 是急性白血病中最常见的两种形式。 母浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN） 是一种起源于浆细胞样树突细胞谱系的侵袭性血液肿瘤。它和AML以及ALL具有许多类似的临床和病理特征。研究人员猜测BPDCN和急性白血病可能具有相同的靶点，为了找到AML的靶点，于是他们利用一种BPDCN细胞系CAL-1进行了全基因组CRISPRi依赖性筛选。由于之前的研究没有发现这样的靶点，于是他们猜测BPDCN可能只会与某个AML亚型具有相同的依赖性，然后他们用以下三个标准来进行筛选：（1）在DepMap中大多数AML并不依赖；（2）与正常pDC相比，在BPDCN中高表达；（3）与大多数AML相比，在BPDCN中高表达。筛选发现只有 PIK3R5 符合标准，PIK3R5编码PI3Kγ复合物的p101调控亚基，而其他PI3K复合物组分都没有通过筛选。

接下来他们检测了AML、ALL和BPDCN人源肿瘤异种移植模型（ PDX ）对PI3Kγ抑制剂的易感程度，发现具有PIK3R5升高的白血病对于 PI3Kγ抑制剂eganelisib 敏感。他们猜测PI3Kγ依赖性是由PIK3R5的转录激活决定的。发现具有更高水平PIK3R5的AML患者的预后更差。然后他们对PIK3R5-high和PIK3R5-low组进行了GSEA比较分析，发现富集最高的基因类群是先天免疫反应通路。为了研究先天免疫炎症通路和PIK3R5表达之间的关系，他们用TLR激动剂resiquimod处理白血病细胞系，发现可以增加PIK3R5的mRNA和蛋白水平，并且也会使它们对PI3Kγ抑制剂eganelisib更敏感。因此，在PIK3R5-low的白血病亚型中先天免疫炎症通路的激活可以促进PIK3R5表达，赋予这些细胞对PI3Kγ复合物的依赖性。

为了找到促进PIK3R4表达的上游转录激活子，他们进行了ATAC-seq，发现SPI1可以激活PIK3R5表达。为了研究PI3Kγ的下游事件，他们对抑制或敲降了PIK3R5的细胞系进行了RNA-seq、蛋白质组和磷酸蛋白质组分析，转录组分析发现最显著下调的基因集合是与氧化磷酸化相关的基因，而最显著上调的基因集合是与NF-κB活性相关的基因。接下来他们想找到PI3Kγ的底物，发现其经典底物AKT并不参与，PI3Kγ磷酸化其非经典底物PAK1，PAK1介导了白血病细胞对于PI3Kγ复合物的依赖性。

最后，为了探索在白血病中靶向PI3Kγ的应用潜力，他们 将PI3Kγ抑制剂eganelisib与cytarabine结合 （因为cytarabine是急性白血病最常用的化疗药物之一；具有cytarabine抗性的白血病细胞的GPCR信号转导上调，这是已知可以激活PI3Kγ的上游信号；且cytarabine抗性的白血病细胞对氧化磷酸化的依赖性增加）。他们发现 eganelisib单独用药只能提高具有高PIK3R5表达的AML、ALL和BPDCN PDX模型的生存率，而eganelisib和cytarabine联合用药可以显著提高所有AML、ALL和BPDCN PDX模型的生存率，机制可能是因为G蛋白偶联嘌呤能受体信号通路被激活，导致PI3Kγ激活，从而可以被抑制剂靶向。

总的来说，这项研究揭示了 PI3Kγ是某些急性白血病亚型的可成药靶点， 为未来靶向PI3Kγ信号通路治疗急性白血病提供重要基础。

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排版 | Sheila 校对 | uu

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原文摘要（Abstract）

Phosphoinositide-3-kinase-γ (PI3Kγ) is implicated as a target to repolarize tumour-associated macrophages and promote antitumour immune responses in solid cancers1,2,3,4. However, cancer cell-intrinsic roles of PI3Kγ are unclear. Here, by integrating unbiased genome-wide CRISPR interference screening with functional analyses across acute leukaemias, we define a selective dependency on the PI3Kγ complex in a high-risk subset that includes myeloid, lymphoid and dendritic lineages. This dependency is characterized by innate inflammatory signalling and activation of phosphoinositide 3-kinase regulatory subunit 5 (PIK3R5), which encodes a regulatory subunit of PI3Kγ5 and stabilizes the active enzymatic complex. We identify p21 (RAC1)-activated kinase 1 (PAK1) as a noncanonical substrate of PI3Kγ that mediates this cell-intrinsic dependency and find that dephosphorylation of PAK1 by PI3Kγ inhibition impairs mitochondrial oxidative phosphorylation. Treatment with the selective PI3Kγ inhibitor eganelisib is effective in leukaemias with activated PIK3R5. In addition, the combination of eganelisib and cytarabine prolongs survival over either agent alone, even in patient-derived leukaemia xenografts with low baseline PIK3R5 expression, as residual leukaemia cells after cytarabine treatment have elevated G protein-coupled purinergic receptor activity and PAK1 phosphorylation. Together, our study reveals a targetable dependency on PI3Kγ–PAK1 signalling that is amenable to near-term evaluation in patients with acute leukaemia.

DOI: 10.1038/s41586-024-07410-3

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