两例死亡，ROR1能否跨越低谷

对于CAR-T疗法的死亡风险与生存获益评估，一直是临床专家所争讨不休的话题。

此前，FDA宣布将在6种细胞疗法上添加有关T细胞恶性肿瘤风险的黑框警告（相关报道链接：）。FDA表示，在目前已获批的靶向BCMA 和 CD19 的CAR-T疗法中，在其临床试验数据中均发现了使用后出现成熟T细胞癌症（包括CAR阳性肿瘤）的报告，严重者甚至会导致死亡。

对于该结果，斯坦福和宾夕法尼亚大学均曾进行过一项长期随访研究，且两项研究得出结论相似，只有不到10%的患者发生了继发性癌症。在其中一项致死继发性T细胞癌症案例中深入分析后发现，可能是CAR-T疗法引发的免疫抑制导致的结果，也就是说这两所大学的研究人员认为CAR-T疗法继发性恶性肿瘤的风险很低。

一方面，FDA要求对CAR-T疗法加入黑框警告加重了人们的焦虑，另一方面外界研究者认为恶性事件仅为少数，试图降低人们对于CAR-T疗法的担忧。两军对峙进一步使CAR-T疗法的风险与收益更加难以平衡。

而昨日， Lyell Immunopharma公布的一项ROR1 CAR-T疗法临床结果，使其股价当日大跌35%，究其原因则是该实验中出现了一名与CAR-T疗法相关的死亡案例。

周三，Lyell发布了一项关于针对ROR1的 CAR-T 细胞候选产品LYL797 1期临床结果，从其新闻稿内容来看， 最常报告的相关不良事件是CRS（61%）、肺炎（22%）和头痛（17%），其中仅有一例患者在第41天出现5级呼吸衰竭。

图源：Lyell Immunopharma官网

而在新闻稿中没有写明的则是，该名患者是因 5级呼吸衰竭而导致的死亡。另外三名患者也同样出现了3级或更高级别的缺氧或肺炎，被认为与LYL797治疗有关。

受此消息影响，Lyell当天股价暴跌35%。

图源：纳斯达克

尽管LYL797在安全性方面存在一定的风险，但其在疗效上却有着显著的表现。在150×10^6细胞剂量水平下，对5例三阴性乳腺癌患者进行治疗， 结果显示2名患者在90天内实现了部分反应，客观缓解率(ORR)达到了40%。此外，在这一剂量水平下，临床获益率(CBR)为 60%，所有剂量水平的CBR平均为38%。这表明疗效与剂量呈现一定的依赖性，即随着剂量的增加，肿瘤缩小的百分比也随之提高。

Lyell公司的首席执行官Lynn Seely对此表示：“我们的临床研究首次提供了CAR-T细胞在实体肿瘤中的持续浸润以及癌细胞被有效杀死的证据。”这些数据不仅证实了LYL797的潜在疗效，也为其在治疗三阴性乳腺癌方面的应用前景增添了信心。

而对于与治疗有关的呼吸衰竭死亡以及严重肺炎事件，Lyell则解释道，发生以上严重不良事件的患者均为癌症细胞转移至肺部所导致。针对该点，公司也在推进不同的用药剂量，对没伴有“肺部转移”的患者，计划测试75×10^6的剂量。

无独有偶，早在2024开年， Oncternal Therapeutics作为众多研发ROR1 CAR-T的biotech中首个公布其1/2期剂量递增研究的药企， 在其研究结果第二剂量水平中，同样有位患者经历了5级不良事件导致的死亡。

与Lyell相同的是，即便有严重的不良事件发生，但Oncternal ROR1 CAR-T（ONCT-808）的疗效仍然可圈可点。

在每1x10^6 CAR-T细胞/kg的初始剂量下，3例患者中有两人获得了完全代谢缓解（CMR），第三人获得了部分缓解（PR）。截至2023年12月4日数据截止时，该剂量组群的常见不良事件包括血细胞计数下降、肺炎和1-2级CRS。

而此次接受CAR-T治疗并死亡的患者之前接受过四线癌症治疗，包括CD19 CAR-T疗法。通过与FDA沟通后，就其提出的方案修改意见达成一致，其中包括修改资格标准，并为未来的研究患者测试更低剂量的ONCT-808。

按理说，临床试验中发生患者死亡事件，需要对FDA进行通知并暂时搁置临床试验。但就目前报道所知，不管是ONCT-808还是LYL797均未有相关试验暂停消息传出。

尽管在ROR1 CAR-T上已发生两例相关死亡事件，但ROR1靶点以往的火热程度仍是不容置疑的。

从2020年起， 基石药业、默沙东、BI连续三个月的三场总计45亿美元的ADC交易彻底让ROR1靶点站到了聚光灯下。

这其中以基石药业为首，不仅先于默沙东和BI引进了CS5001，同时其合作伙伴还是获得强生青睐的LegoChem。加之采用LegoChem独有的前药ADC技术（pPBD）产生，使CS5001展现出了BIC的潜力。

但除基石药业外，默沙东以27.5亿美元收购的VLS-101并未在实体瘤中展现出令人信服的数据，研发优先级也并不在第一梯队；另一边，BI收购的NBE-002目前在其官网研发管线中已消失，临床研究似乎已经提前终止。 总体而言，ROR1 ADC的疗效不如预期，也导致其只有短暂的高光时刻。

另外，由于ROR1在肿瘤细胞中高度表达，但在成人健康组织中表达量很低，因而也使其成为CAR-T细胞治疗方法的理想靶点。更为特别的是， ROR1表达赋予肿瘤细胞生存优势，使ROR1阴性复发的可能性大大降低。

除上文提到的两家专注于ROR1 CAR-T研发的biotech外，ROR1 CAR-T临床在研项目还有四项，其中一项则来自于我国 北恒生物的RD14-01，但目前还暂未披露相关的临床数据。

新药研发从来就不会一帆风顺。ADC在DS-8201成功前也经历了长时间的低谷。综合来看，ROR1作为一项具有广泛抗癌潜力的新药靶点，其临床研究已经取得了令人瞩目的进展。目前，针对ROR1的单抗、CAR-T细胞疗法、ADC等多种形式的药物研究正积极展开，为肿瘤治疗开辟了新的途径。

随着研究的不断深入和医疗技术的持续创新，预计未来，这一靶点将为癌症患者带来更为精准和有效的治疗选择，有望显著改善他们的生活质量和生存预期。