肿瘤复发，术后2年内是关键！肝癌患者术后如何选择辅助治疗？

肝癌（HCC）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，肝癌术后5年肿瘤复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关。

对于存在早期复发危险因素的肝癌患者，肿瘤复发常在术后2年内发生。 因此，肝癌术后1~2个月即应开始进行随访，复查肝肾功能、肿瘤标志物［如AFP和（或）DCP］，影像学（超声与增强CT或MRI），有条件的医学中心也可选择microRNA 7、循环肿瘤细胞（CTC）。

存在复发危险因素的中高危患者，应考虑评估后接受术后辅助治疗或参加相关临床研究。

对于复发风险为低危（通常指不合并复发危险因素，例如单个肿瘤长径≤5cm且无微血管侵犯）的肝癌患者，可采取常规随访评估的策略，每3个月定期随访肝肾功能、肿瘤标志物［如AFP和（或）DCP］和影像学检查（超声与增强CT或MRI），有条件的医学中心也可选择行microRNA 7、CTC检测。

术后辅助治疗的目的是预防术后肿瘤复发和转移，以达到长期无瘤生存和治愈的目标。 对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见。在临床实践中对伴有中高危复发因素的肝癌术后患者，可根据具体情况选择预防肿瘤复发转移的治疗策略。

《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》显示：医师最常选择靶向单药作为术后主要辅助治疗方式，其次是TACE和联合治疗，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式。对于术前接受过新辅助或转化治疗的患者，接受R0切除术后辅助治疗的循证医学证据较少，可参考《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》开展术后辅助治疗。

一、术后辅助靶向药物和免疫检查点抑制剂

1. 索拉非尼

有回顾性研究结果显示：对于合并高危复发因素的肝癌患者，根治性切除术后辅助索拉非尼治疗，有助于降低术后肿瘤复发转移率。但是，1项前瞻性Ⅲ期RCT（STORM研究）结果显示：索拉非尼辅助治疗未能延长接受根治性切除或消融治疗肝癌患者的无复发生存时间（RFS）和OS。STORM研究入组患者以不合并高危复发因素的早期肝癌患者为主，这可能是该研究未取得阳性结果的原因之一。同时上述相关研究结果显示：与早期肝癌患者相比，合并高危复发因素的肝癌患者，获益于术后系统抗肿瘤治疗的概率可能更高。

2. 阿帕替尼

1项Ⅱ期临床研究结果显示：阿帕替尼用于合并门静脉癌栓的肝癌根治性切除术后辅助治疗，中位RFS为7.6个月，1年无复发生存率为36.1%。

3. 仑伐替尼

中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱb期和（或）Ⅲa期的肝癌患者在根治性切除术后辅助仑伐替尼治疗，1年无复发生存率为50.5%，中位RFS为16.5个月。

1项前瞻性队列研究结果显示：仑伐替尼联合TACE后辅助治疗伴高危复发因素的肝癌，中位无病生存时间（DFS）为17个月，而对照组TACE的中位DFS为9个月（HR=0.6，95%CI为0.4~1.0，P=0.0228）。

4. 纳武利尤单

伴中高危复发因素的肝癌患者在根治性切除或消融治疗后接受纳武利尤单抗治疗，1年无复发生存率为78.6%，中位RFS为26.3个月。

5. 多纳非尼联合特瑞普利单抗

伴高危复发因素的BCLCA~B期（相当于CNLCⅠ~Ⅱ期）肝癌患者根治性切除术后接受多纳非尼联合特瑞普利单抗辅助治疗，1年无复发生存率为80%，中位RFS未达到。

6. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼术后辅助治疗CNLCⅡ期和（或）Ⅲ期肝癌患者，中位RFS为11.7个月，1年无复发生存率为48.9%。

7. 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗

1项旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于合并高危复发因素早期肝癌术后辅助治疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（IMbrave050），在预设的中期分析中达到主要研究终点。该研究结果显示：与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组意向性治疗人群的RFS改善具有统计学意义。

综上， 与早期肝癌患者相比，合并高危复发因素的肝癌患者获益于术后系统抗肿瘤治疗的概率可能更高。

二、现代中药

Chen等在国内39家医学中心进行的1项RCT结果显示：对于BCLCA~B期的肝癌患者，在根治性切除术后服用槐耳颗粒，可显著延长RFS，并显著降低肝外转移的发生。

Zhai等在国内开展的1项多中心RCT结果显示：华蟾素联合解毒颗粒能够预防小肝癌患者术后复发、延长OS。

三、免疫调节剂

α-干扰素是一种较强的免疫调节剂，兼具抗病毒和抗肿瘤的作用。

Lo等进行的单中心RCT发现：HBV相关肝癌患者术后使用α-干扰素有助于改善患者的OS，尤其是在TNM分期Ⅲ期及Ⅳa期的肝癌患者中。Sun等进行的1项包括236例HBV相关肝癌患者的RCT发现：术后使用α-干扰素组的中位OS显著长于未使用α-干扰素组（63.8个月比38.8个月，P=0.0003），但两组患者中位DFS无显著性差异。针对HCV相关肝癌患者，Nishiguchi等进行的RCT发现：术后使用α-干扰素组的总生存率显著高于对照组。1项包括1356例患者的Meta分析结果显示：对于病毒性肝炎相关肝癌患者，根治术后辅助使用聚乙二醇化干扰素，可以显著提高总生存率及无复发生存率，并且不会带来严重的不良反应。但Mazzaferro等式进行的RCT结果显示：α-干扰素并不影响肝癌术后总体复发率，仅可能降低HCV相关肝癌患者术后远期（>2年）复发率。因此，α-干扰素在肝癌术后辅助治疗的效果仍需进一步多中心、大样本、RCT证实。

三、局部治疗

1. TACE

TACE是肝癌术后辅助治疗常用的局部治疗手段。通常建议行1～2个疗程辅助性TACE。肝癌切除术后1个月左右行首次肝动脉造影，若未发现复发灶，先行灌注化疗，再酌情注入2～5mL碘化油并栓塞，并于4～6周后复查血清学检查指标和增强CT或MRI检查，若无复发灶，则由医师根据患者的一般情况和检查结果评估是否行第2次TACE。TACE常见的不良反应包括发热、呕吐、肝功能不全、肝内胆管损伤和骨髓抑制，严重程度均较轻。

2. 放疗

放疗可以更好保护剩余肝脏体积，而给予局部肿瘤更高的剂量，放射治疗已经成为肝癌术后辅助治疗的手段之一。系统性综述结果显示：手术联合术后放疗相比于单纯手术可显著提高DFS和OS（P<0.05），按窄切缘（术后病理学检查结果显示手术切缘距肿瘤≤1cm）、合并微血管侵犯、合并门静脉癌栓进行亚组分析，结果显示：在各亚组中，术后放疗均可显著提高患者的DFS和OS。

3. 肝动脉灌注化疗（HAIC）

1项包含12项临床研究（合计1333例患者）的荟萃分析结果显示：术后辅助性HAIC相比单纯手术有助于改善HCC患者的长期预后，尤其是对于微血管或大血管侵犯的患者，该结论有待进一步验证。1项在合并微血管侵犯的肝细胞癌患者术后行辅助性HAIC的多中心、前瞻性、RCT结果显示：在这类患者术后行2个疗程HAIC治疗（时间间隔为1个月）可以明显改善RFS，且患者耐受性和依从性良好。

对于肝切除术后发现有微血管侵犯的肝癌患者，建议在手术后1~2个月内进行术后辅助性HAIC治疗。

四、抗病毒治疗

血清HBVDNA载量高是切除术后复发的高危因素。目前常用的抗HBV药物为高效高耐药屏障的核苷类似物，包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦等。

国内进行的多项单中心及多中心RCT结果显示：合并HBV感染的肝癌患者行根治性切除术后，使用核苷类似物抗HBV治疗，既可以控制基础肝脏疾病、稳定肝功能，又可以降低肝癌复发率并改善远期生存。

五、肝癌肝移植术后辅助治疗

肝癌肝移植术后预防肿瘤复发的辅助治疗手段主要包括：合理的选择免疫抑制方案、抗病毒治疗和系统抗肿瘤药物治疗。

Rodriguez-Peralvarez等进行的多中心回顾性研究发现：肝癌肝移植术后免疫抑制方案中，尽早降低钙调磷酸酶抑制剂的用量可以降低肝癌复发率，而是否包含激素则不影响复发率。

Segev等则发现：肝移植术后早期撤除激素或使用无激素免疫抑制方案有助于降低肿瘤复发率。

除此之外，多项研究发现：使用以西罗莫司、依维莫司为代表的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂为主的免疫抑制治疗方案，可以降低肝癌肝移植术后复发率，延长患者的OS。

肝癌肝移植术后抗病毒治疗也是预防肝癌复发的关键。对于合并HBV的肝癌肝移植术后患者，主要抗病毒方案为以恩替卡韦、替诺福韦为代表的高效、高耐药屏障核苷类似物联合乙肝免疫球蛋白，有助于预防乙肝复发。对于合并HCV的肝癌肝移植患者，Watt等提出，移植术后仅在病理学检查结果确认HCV复发后才可行抗HCV治疗。