近日，中山大学肿瘤防治中心 张力 教授牵头开展的III期HARMONi-A （AK112-301） 研究期中分析结果被2024年美国临床肿瘤学会 （ASCO） 收录为口头报告，由张力教授在ASCO会上做口头报告。研究结果同步以为 Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial 标题在 JAMA 杂志在线发表。HARMONi-A研究是首个比较了依沃西单抗联合化疗与单独化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性nsq-NSCLC疗效的双盲、安慰剂对照、随机的III期研究。 “依沃西单抗联合化疗”突破EGFR-TKI治疗后耐药的临床困境，为EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者带来全新的标准治疗方案。
EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗，但获得性耐药不可避免。目前临床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治疗进展患者，最佳的治疗选择仍然有限。
2021年11月，张力教授牵头的III期HARMONi-A研究在中国启动，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌，随机（1:1）接受依沃西单抗（n=161）或安慰剂（n=161）联合培美曲塞+卡铂Q3W 4个周期治疗，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。主要终点是根据RECISTv1.1标准由独立放射学评审委员会 （IRRC） 评估的意向治疗 （ITT） 人群的无进展生存期 （PFS） 。
经过近3年的多中心双盲、安慰剂对照、随机的III期研究，HARMONi-A研究呈现出令业界惊喜的结果。
截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，期中分析结果显示， 依沃西单抗联合方案相比化疗可显著延长患者无进展生存期（PFS） （7.06个月vs 4.8个月，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62，P<0.001） ， 降低疾病进展或死亡风险达54% 。
依沃西单抗联合化疗在3个月 （94.7%对69.7%） 、6个月 （55.4%对33.1%） 和9个月 （37.9%对18.3%） 的 无进展生存期率均高于单独化疗 。
亚组分析显示，几乎所有预设亚组都观察到与总人群一致的无进展生存期获益，并具有显著统计学意义。在接受第三代EGFR-TKI治疗失败 （HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66） 、基线有脑转移 （HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73） 、EGFR突变为19号外显子缺失 （HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73） 以及T790M突变阳性 （HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54） 的患者亚组中，依沃西单抗联合方案均显示出无进展生存期获益优势。
依沃西单抗联合化疗对比化疗组的客观缓解率 （ORR） 为50.6% （95% CI 42.6-58.6） 和35.4% （95% CI 28.0-43.3） 。截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位总生存期为17.1个月，对照组中位生存期为14.5个月，降低死亡风险20% （HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08） 。敏感性分析显示，依沃西单抗联合方案组观察到生存期有明显延长趋势，降低死亡风险23% （HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ） 。
研究结果表明， HARMONi-A方案整体安全可控，两组间常见不良反应发生率无明显差异 。两组的治疗期间出现的不良反应 （TEAE） 发生率分别为61.5%和49.1%，其中最常见的为化疗相关不良事件。≥3级免疫相关不良事件 （irAE） 发生率分别为6.2%和2.5%；≥3级VEGF相关不良事件发生率为3.1%和2.5%。
目前第三代TKI在全球大多数地区已成为EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗。根据当前《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络 （NCCN） 指南，第三代TKI治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。
HARMONi-A方案显著改善了EGFR-TKI经治后非小细胞肺癌患者的无进展生存期，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗，依沃西单抗联合治疗组和化疗组分别有86.3%和85.1%，脑转移患者分别有21.7%和23.0%。依沃西单抗联合化疗显著改善了意向治疗人群的无进展生存期。亚组分析还显示，在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，无论是在一线治疗还是二线治疗中使用依沃西联合化疗，均显著改善了无进展生存期。
本文的通讯作者是中山大学肿瘤防治中心张力教授，共同第一作者包括中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、赵媛媛主任医师、黄岩主任医师等。
原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2819600
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