Cell Rep Med | 李博团队发现可用于卵巢癌早期诊断的新型免疫标志物
高级别浆液性卵巢癌 （HGOC） 位居女性癌症相关死亡的第五位。超过90%的患者在确诊时就已为癌症晚期且存在其他部位的扩散，这给卵巢癌的治疗带来了巨大的挑战。卵巢癌在早期发现时是高概率可被治愈的，但是现有的卵巢癌检测标志物无法检测到微小的转移性的早期病灶。因此，李博团队所发现的基于T细胞受体的新型免疫标志物，有可能改变许多卵巢癌患者的命运。
近日，宾夕法尼亚大学医学院/费城儿童医院李博教授团队在 Cell Reports Medicine 杂志上在线发表了题为 Quantifiable TCR repertoire changes in prediagnostic blood specimens among patients with high-grade ovarian cancer 的研究论文。
该研究团队通过开发计算学方法定义了免疫组库功能单元 （ RFU : R epertoire F unctional U nit） ，首次实现了定量的解析免疫组库测序数据。研究人员从公共数据库中收集了将近2千万的CDR3 β序列，利用GIANA软件进行聚类并构建三聚体替换矩阵 （Trimer substitution matrix） 。最终，进一步运用多维尺度法获得每个三聚体的近似等距嵌入 （Approximated isometric embedding） ，并通过对氨基酸序列中所有连续三聚体进行均值化来计算每个CDR3 β序列的最终嵌入向量，从而实现了CDR3 β序列的定量表示。此外已有研究表明，相似的TCR序列可识别相似的抗原，基于该特性研究人员将整个TCR空间划分为5000个组，即5000个RFU （图一A） 。根据上述定义，分配给每个RFU的TCR序列有90%的概率可识别相同的抗原，因此RFU被视为抗原识别层面的“基因”。RFU的出现，使得我们能够将每个TCR测序样本转化为一个固定长度的数值向量用于后续分析。在确保不丢失数据主要信息的前提下，该方法极大的简化了TCR测序数据的分析。
为了进一步验证上述方法的有效性和实用性，李博团队联合德克萨斯大学西南医学中心的研究人员，收集并分析了将近500例预诊断的卵巢癌患者以及美国护士健康研究队列的健康对照样本的T细胞受体 （TCR） 测序数据。分析结果显示，在HGOC的早期阶段，即患者被明确诊断为卵巢癌的前2-4年可显著的观察到强烈的患者免疫反应的变化 （图一B） 。因此，研究人员推测在身体免疫系统发生变化前，在这一特定的时间范围内追踪疾病的状态，可以实现疾病的早期诊断并为早期干预提供充足的时间。李博团队指出， 基于这种新型的免疫标志物可以帮助发开足够灵敏的卵巢癌早期诊断标志物，未来可作为HGOC筛查的补充方案在临床上推广使用，具有极大的临床转化前景 。
图一：计算方法及结果展示图。（A）RFU计算方法；（B）卵巢癌早诊免疫标志物的变化趋势。
这项研究的通讯作者是宾夕法尼亚大学的李博教授和德克萨斯大学西南医学中心的Jayanthi Lea教授。宾夕法尼亚大学的于雪新博士为本研究的第一作者。
原文链接： https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00316-1
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