化疗可以杀死癌细胞，但荷兰癌症研究所的一个团队领导的研究人员现在发现，这些细胞的死亡方式似乎与之前所理解的不同。他们的体外研究揭示了一种全新的癌细胞死亡方式，这种死亡方式与 Schlafen 11 （ SLFN11 ）基因和核糖体停滞有关。“这是一个非常出乎意料的发现。”该研究的联合负责人 Thijn Brummelkamp 博士说，“癌症患者接受化疗已有近一个世纪的历史，但这种导致细胞死亡的途径以前从未被观察到。这种情况何时何地发生在患者身上需要进一步调查。这一发现最终可能会对癌症患者的治疗产生影响。”

Brummelkamp 及其同事在《 Science 》杂志上发表了他们的研究结果。在他们题为“ DNA damageinduces p53-independent apoptosis through ribosome stalling ”的论文中，该团队指出，“这些结果为 SLFN11 在化疗无反应的肿瘤中频繁失活提供了解释，并强调核糖体停滞是一种影响细胞对 DNA 损伤命运的信号事件。

许多癌症治疗会损害细胞 DNA 。在受到太多无法修复的损伤之后，细胞会自行死亡。众所周知， p53 蛋白负责这一过程。作者写道，这种蛋白质“被称为基因组的守护者”，可以确保受损 DNA 的修复，但当损伤变得过于严重时，会引发细胞自杀。这可以防止不受控制的细胞分裂和癌症的形成。该团队进一步表示：“ p53 蛋白可以被 DNA 损伤激活，并作为转录因子发挥作用，诱导细胞周期停滞，从而进行损伤修复或诱导细胞凋亡。”

缺乏 p53 的细胞在 DNA 受损时仍会发生细胞凋亡，但相关途径尚不清楚，作者继续说道。因此，尽管通过破坏肿瘤细胞的 DNA 来消除肿瘤细胞的放疗或化疗等癌症治疗方法可以激活 p53 蛋白，但 p53 通路有缺陷的细胞仍有可能因 DNA 损伤而发生凋亡，“尽管对相关通路还没有明确的了解。”研究小组指出，“了解这些途径可能是相关的，因为 30% 至 50% 的癌症都含有突变的 TP53 ，而这些肿瘤仍然使用基因毒性疗法治疗，而不考虑这些突变。” Brummelkamp 继续说道：“在超过一半的肿瘤中， p53 不再起作用。关键的 p53 在那里不起作用。那么，为什么当你用化疗或放疗破坏癌细胞的 DNA 时，没有 p53 的癌细胞仍然会死亡呢 ? 令我惊讶的是，这是一个没有答案的问题。”

通过他们报告的研究，该团队与 NCI 同事 Reuven Agami 博士团队的研究人员一起，发现了 DNA 损伤后细胞死亡的一种以前未知的方式。该团队使用 Brummelkamp 开发的单倍体细胞技术进行了体外研究。这些细胞只包含每个基因的一个拷贝，而不像我们体内的普通细胞包含两个拷贝。在基因实验中，处理两个拷贝可能具有挑战性，因为变化（突变）经常只发生在其中一个拷贝上。这使得观察这些突变的影响变得困难。 Brummelkamp 解释说：“我们一直在寻找一种能让细胞在化疗中存活下来的基因变化。我们的团队在选择性禁用基因方面有很多经验，我们可以完美地应用于此。”

该团队首先证实，人类单倍体 HAP1 细胞在暴露于化疗药物依托泊苷、顺铂或羟基脲后发生凋亡，这些化疗药物通过不同的机制诱导 DNA 损伤。然后，通过关闭基因，研究小组发现了一种与 Schlafen 11 基因有关的新的细胞死亡途径。首席研究员 Nicolaas Boon 博士进一步解释道，“在 DNA 受损的情况下， SLFN11 会关闭细胞的蛋白质工厂：核糖体。这会给这些细胞带来巨大的压力，导致它们死亡。我们发现的新途径完全绕过了 p53 。”

有趣的是，作者继续说道，“这里描述的 DNA 损伤反应不仅在不同来源的癌细胞系中观察到，而且也发生在从人类结直肠癌中获得的不同患者来源的类器官中。 SLFN11 被认为是化疗反应性最强的生物标志物，这表明核糖体停滞与癌症治疗的有效性有关。”

SLFN11 基因在癌症研究中并不陌生。 Brummelkamp 说，在对化疗无效的肿瘤患者中，它通常是不活跃的。“我们现在可以解释这种联系。当细胞缺乏 SLFN11 时，它们不会因 DNA 损伤而以这种方式死亡。细胞会存活下来，而癌症会持续下去。”

这一发现揭示了许多新的研究问题，这些情况通常出现在基础研究中， Brummelkamp 补充说：“我们已经在实验室培养的癌细胞中证明了我们的发现，但许多重要的问题仍然存在：这种途径在患者体内何时何地发生? 它如何影响免疫治疗或化疗? 它会影响癌症治疗的副作用吗? 如果这种形式的细胞死亡也被证明在患者中发挥重要作用，这一发现将对癌症治疗产生影响。这些都是需要进一步研究的重要问题。”