Cell：周大旺/陈兰芬/叶丽林团队发现调控T细胞肿瘤免疫功能的生物力学检查点

细胞外基质 （ECM）结构和硬度的改变代表了癌症的特征。 ECM的生物力学特性是否会影响肿瘤反应性CD8 ⁺ T细胞的功能尚不清楚。

2024年5月13日，厦门大学生命科学学院/翔安医院 周大旺 教授、 陈兰芬 教授及 陆军军医大学免疫学研究所 叶丽林 教授等在国际顶尖学术期刊 Cell上发表了题为： Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8 ⁺ T cell exhaustion in tumor的研究论文。

该研究表明，转录因子Osr2在活化的CD8 ⁺ T细胞中选择性诱导，以响应机械应力，机械应力通过Piezo1/CaMKII/CREB/Osr2轴增强CD8 ⁺ T细胞耗竭，Osr2特异性地削弱了终末耗竭的CD8 ⁺ T细胞功能，而 靶向抑制Osr2信号通路，可增强T细胞介导的实体瘤免疫疗法。

该研究揭示了转录因子 Osr2整合生物力学信号并促进肿瘤反应性CD8 ⁺ T细胞的终末耗竭。Osr2通过偶联T细胞受体 （TCR）信号和Piezo1/Ca ²⁺ /CREB轴介导的生物力学应力，选择性地诱导肿瘤特异性CD8 ⁺ T细胞亚群表达。

在实体瘤模型中，敲除Osr2可缓解肿瘤特异性CD8 ⁺ T细胞或CAR-T细胞的耗竭，而过表达Osr2会促进它们的耗竭。在机制上，Osr2招募HDAC3来重写表观遗传程序，从而抑制细胞毒性基因的表达并促进CD8 ⁺ T细胞耗竭。

这些发现揭示了Osr2作为生物力学检查点加剧CD8+T细胞耗竭的功能，并可作为增强癌症免疫治疗的新靶点。

厦门大学生命科学学院/翔安医院博士生 章津嘉、 李俊宏、助理教授 侯永强、陆军军医大学免疫学研究所博士生 林垚、厦门大学生命科学学院博士后 赵昊、 史一然为该论文的共同第一作者。厦门大学生命科学学院翔安医院 周大旺教授、 陈兰芬教授及 陆军军医大学免疫学研究所 叶丽林教授为论文共同通讯作者。

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