子宫内膜非典型增生及早期子宫内膜癌初次保留生育功能治疗的临床疗效

2019 年中国肿瘤登记年报显示，子宫体恶性肿瘤发病率居恶性肿瘤第8位，较2015年升高2.83%。子宫内膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia, AEH)是子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)的癌前病变，有发展成EC的潜在可能。大部分未生育的40岁以下年轻肿瘤患者强烈渴望在治愈肿瘤的同时保留生育功能。临床上，部分EC患者受益于保留生育功能治疗而顺利分娩。针对临床治疗中所面临的新问题及挑战，有研究者开始探索保留生育功能治疗方式的多样化。本研究中，我们旨在探究AEH和EC保留生育功能治疗的临床疗效。

资料与方法

1 ．临床资料：

选取2005年12月至2019年9月于北京大学人民医院行保留生育功能治疗的110例AEH及EC患者。入组标准：(1)年龄≤45岁，具有强烈的保留生育功能意愿者；(2)组织病理类型为AEH和子宫内膜样腺癌，高分化(G1)；(3)影像学检查证实肿瘤局限于子宫内膜，无宫外侵犯、无淋巴结转移；(4)孕激素受体阳性表达；(5)充分知情同意，并有较好的随访条件。排除标准：(1)具有生育禁忌证；(2)治疗前评估提示宫颈浸润、宫外侵犯或淋巴结转移；(3)具有孕激素治疗禁忌证(药物过敏、血栓栓塞性疾病、中重度肝肾损伤、心肺功能异常、凝血功能障碍)；(4)具有Lynch综合征或Cowden综合征等遗传性肿瘤家族史；(5)合并其他部位恶性肿瘤；(6)依从性差，无法配合临床治疗，如有不稳定的癫痫、中枢神经系统疾病或精神障碍史，不能承担治疗相关风险者。所有患者在治疗前已充分知情、告知相关风险后签署知情同意书。

2 ．保留生育功能治疗方案：

保留生育功能治疗方案为5种，分别为：(1)醋酸甲羟孕酮250~500 mg/d，连续口服，或醋酸甲地孕酮160~480 mg/d，连续口服；(2)左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel intrauterine sustained release system, LNG-IUS)宫内放置；(3)促性腺激素释放激素激动剂类似物(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)：3.75 mg/次，皮下注射，每28 d 1次；(4)口服孕激素联合宫内LNG-IUS；(5)口服孕激素联合皮下注射GnRH-a。

3 ．疗效评估及随访：

自开始治疗，每12周为1个疗程。每个疗程结束时行宫腔镜下子宫内膜活检和组织病理学检查，根据病理检查结果评估治疗疗效。完全缓解(complete response, CR)：病理未见AEH及子宫内膜样癌的病灶；部分缓解(partial response, PR)：病理见病灶程度较前减轻或(和)范围缩小；疾病稳定(stable disease, SD)：病理与治疗前一致，无明显变化；疾病进展(progressive disease, PD)：病理较治疗前的程度加重或(和)侵犯范围扩大；复发：治疗达CR后，在随访期间病理检查提示再次出现AEH或EC的证据。本研究中，有效率指经孕激素治疗后病理可见子宫内膜病灶出现对孕激素治疗有良性反应的患者比例，包括CR和PR。患者在治疗结束后，2年内每3个月进行1次阴道彩超、肿瘤标志物检测或盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查，必要时行宫腔镜下活检；2年后每6个月门诊复查1次，通过患者症状、阴道超声、盆腔MRI及肿瘤标志物等检查综合评估复发、转移等情况。随访截至2020年2月1日，全组患者随访4~169个月，中位随访时间为45个月。全组110例患者，失访3例，失访率为2.7%。

4 ．统计学方法：

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以 ± s 表示，呈正态分布的计量资料的比较采用 t 检验，计数资料的比较采用 χ ² 检验或Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验。检验水准α＝0.05。

结  果

一、保留生育功能治疗患者的一般情况

全组110例患者，AEH组62例，EC组48例。全组患者年龄为(31.4±4.8)岁，体质指数(body mass index, BMI)为(26.7±5.2)kg/m ² 。EC组有胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)者多于AEH组( P ＝0.001)。AEH组患者年龄为(26.5±4.9)岁，EC组为(31.4±4.7)岁，差异无统计学意义( t ＝0.14, P ＝0.684)；AEH组患者BMI为(31.41±4.9)kg/m ² ，EC组为(27.0±5.6)kg/m ² ，差异无统计学意义( t ＝0.48, P ＝0.627，表1)。AEH组和EC组患者临床病理特征见表1。

二、预后及影响因素分析

1 ．预后：

AEH 组和EC组患者的疗效差异见表2。全组患者治疗时间为(6.3±5.2)个月，治疗有效率为94.5%(104/110)，其中CR 93例(84.5%，93/110)，PR 11例(10%，11/110)。AEH组患者CR率为90.3%(56/62)，EC患者CR率为77.1%(37/48)，差异无统计学意义( χ ² ＝3.63, P ＝0.057)。AEH组患者中位CR时间为3个月，EC组患者中位CR时间为6个月，差异无统计学意义( t ＝0.14, P ＝0.989)。AEH与EC组患者PR率(分别为3.2%和18.7%)差异有统计学意义( P ＝0.010，表3)，全组患者中无死亡病例，AEH和EC组患者3、6、9、12、15、18和24个月CR率分别为50.0%、59.7%、79.0%、83.9%、87.1%、87.1%、88.7%和35.4%、54.2%、66.7%、70.8%、72.9%、75.0%、75.0%，差异均无统计学意义(均 P >0.05)。在<30岁组的患者中，AEH组患者CR率高于EC组(分别为100%和72.2%， χ ² ＝7.28, P ＝0.011)，而在30~34岁组及≥35岁组的患者中，AEH和EC组患者CR率差异无统计学意义(均 P >0.05，表4)。

2 ．复发情况：

AEH 组患者中复发12例，复发率为21.4%(12/56)；EC组患者中复发15例，复发率为40.5%(15/37)。EC组复发率高于AEH组( t ＝5.24, P ＝0.022)。AEH组患者复发时间(15.5个月)与EC组(12.0个月)比较，差异无统计学意义( t ＝0.28, P ＝0.905)。

27 例复发患者中，25例选择再次保留生育功能治疗，其中AEH患者9例，EC患者16例。AEH患者中有9例再次达到CR，EC患者中有12例再次达到CR，AEH和EC组的CR率分别为100%和75.0%( χ ² ＝2.68, P ＝0.260)。复发患者中行手术治疗者共9例，复发后直接行手术治疗2例，术后病理示1例未见肿瘤，1例为AEH；复发后经再次治疗达CR后，于足月妊娠行剖宫产术同时切除子宫1例，术后病理未见异常；1例为初次治疗复发后再次保留生育功能治疗，3个月后复查病理仍为高分化子宫内膜样腺癌，较之前无明显变化，选择行手术治疗，术后病理类型为子宫内膜样腺癌 Ⅰ A 期G1合并卵巢交界性子宫内膜样肿瘤 Ⅰ B 期；5例患者再次复发后行手术治疗，术后病理提示均无PD。手术后5例患者术后随访1~88个月，中位随访时间为30个月，术后患者均无瘤生存。

3 ．保留生育功能治疗后AEH和EC复发的影响因素分析：

病理类型与肿瘤复发有关( P ＝0.044， 图1 )，年龄、BMI、原发不孕、RI、血型与复发无关(均 P >0.05， 图2～ 6 )。

三、妊娠结局

全组患者中，CR 93例，有妊娠意愿者41例，其中29例妊娠37次(13次流产，23次活产，1次正处于孕中期)；23例活产(56.1%，23/41)中5次为自然妊娠，18例为经辅助生殖技术妊娠(表5)。

AEH 组的活产率为68.2%(15/22)，EC组的活产率为42.1%(8/19)，差异有统计学意义( t ＝4.63, P ＝0.032)；AEH组和EC组的妊娠率分别为81.8% (18/22)和57.9%(11/19)，两组间的妊娠率和妊娠方式均无统计学差异(均 P >0.05)。

流产13次中，于孕6~7周胚胎停育5次[1次为自然妊娠，4次为行体外受精-胚胎移植术(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)妊娠]；行IVF-ET术后妊娠于孕7周内自然流产2次；孕6周因意外妊娠行人工流产术2次(该患者CR后已产)；行IVF-ET术后妊娠于孕17+周因胎膜早破流产2次；因计划外自然妊娠16周时要求引产1次；自然妊娠于孕22周因宫颈机能不全流产1次。

讨  论

EC 患者常见的症状为绝经后阴道流血。本研究显示，对于年轻患者，63.6%(70/110)的患者在就诊时均有经期延长的症状。孕龄期患者因确诊时疾病多处于早期，且分化好、孕激素受体阳性，治疗结果显示，大部分早期EC对孕激素治疗有高敏感性。一项Meta分析显示，370例患者经保留生育功能治疗，CR率为81.4%。本研究中，保留生育功能治疗的总有效率为94.5%，CR率为84.5%，与文献报道基本符合，这也说明对AEH及EC进行保留生育功能治疗是安全有效的。

保留生育功能的治疗方式，从最开始口服孕激素治疗发展到了多样化的联合治疗方案，比如口服孕激素联合GnRH-a、口服孕激素联合LNG-IUS、GnRH-a联合LNG-IUS、宫腔镜电切术联合口服孕激素、宫腔镜电切术联合LNG-IUS、宫腔镜电切术联合GnRH-a、来曲唑联合GnRH-a等，各种治疗方案均显示了各自的优势。对于口服孕激素出现严重不良反应的患者，可以选择GnRH-a、LNG-IUS或两种联合治疗方案。GnRH-a不仅具有抑制雌激素还具有抗肿瘤增殖的作用。GnRH-a用于联合LNG-IUS治疗AEH和EC，CR率分别为57%~72%和92%~95%，复发率分别为6%~20%和3%~14%。有研究显示，与口服孕激素比较，LNG-IUS的有效率更高。国内一项回顾性研究显示，AEH和EC共36例，其中17例采用GnRH-a联合LNG-IUS治疗方案，联合方案组的CR率高于单孕激素治疗组。宫腔镜电切术联合口服孕激素治疗的CR率达82%。本研究中，采用联合治疗方式样本量较少，但在治疗EC时采用联合治疗方案患者的CR率高于AEH患者(分别为1.6%和14.6%, P ＝0.027)，提示研究者在对同时具有多项合并症的EC患者治疗时可选择联合治疗，以提高疗效。

国内外研究显示，EC保留生育功能治疗后的妊娠率为11.8%~61.0%，活产率为28%~60%，本研究中，妊娠率为70.7%，活产率为56.1%，与文献报道的相似。妊娠率和活产率低一直是EC患者保留生育功能治疗遇到的难题。可能因大部分患者自身合并糖尿病、IR、多囊卵巢综合征、原发不孕、肥胖等情况所致，加之多次宫腔操作，可能造成子宫内膜基底损伤，从而形成宫腔粘连、瘢痕等情况，以及子宫内膜的癌变致使子宫内膜容受性的改变不利于胚胎种植及生长，最终导致即使成功受孕也多于孕早期流产或胚胎停育，或经IVF-ET术后胚胎移植失败、生化等情况。本研究中，流产13次，流产率为31.7%(13/41)，排除人为因素，孕7周内不明原因胚胎停育和自然流产高达7次，其中IVF-ET妊娠6次。如何提高妊娠率和活产率是现今EC保留生育功能治疗面临的一个重大困难和挑战，首先须在治疗前了解患者是否具备不孕因素和检查生殖系统解剖结构及功能是否异常，以在备孕前做好充分准备；其次还需今后更加深入地探寻一种新的治疗方式，这种方式不仅温和、不良反应小，而且在治疗EC的同时，也能改善子宫内膜容受性，以避免对子宫内膜造成较大损伤导致后期受精卵无法种植；也急需探索更加优化的辅助生殖技术，以提高胚胎移植的成功率和移植后的存活率。

虽然目前保留生育功能治疗的疗效已经得到肯定，但其复发率高达20%~50%。本研究中，93例达到CR的AEH和EC中有27例(29.0%)发生复发，与文献报道一致。病理类型与复发有关，其中EC组复发率高于AEH组(分别为40.5%和21.4%)，说明EC保留生育功能治疗仍具有一定复发风险，且复发风险高于AEH。虽然目前仅有日本妇科肿瘤协会指南明确复发患者可再次保守治疗，可能的主要原因是目前缺乏多中心大样本量的研究数据以支持复发后治疗的有效性及安全性。

综上所述，AEH及EC保留生育功能治疗是可行且有效的治疗方式。随着患者社会因素的复杂化和疾病发展的多变化以及患者治疗感受要求的提高，研究者们正面临更多的困难和更大的挑战，并在逐步解决这些困难和挑战的过程中，为患者创造新的治疗方式，以优化治疗体验并提高治疗效果，以能最大限度实现保留生育功能治疗的目的。