Cancer Res: 柳素玲、陈策实、邵志敏等发现，阻断IL1R2可减轻三阴性乳腺癌(TNBC)免疫抑制并增强抗PD-1疗效

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三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌亚型，缺乏 ER、PR和 HER2 的表达，因此治疗选择十分有限，患者的治疗预后显著滞后于其他乳腺癌亚型。

2019年，柳素玲教授课题组在 Advanced Science 杂志上发表的研究论文表明，白介素受体 IL1R2 可促进 TNBC 中 乳腺肿瘤起始细胞 (BTIC) 的自我更新和肿瘤生长，而且靶向 IL1R2 可在小鼠模型中抑制肿瘤进展，提示靶向 IL1R2 有望改善 TNBC 患者的治疗效果。

近日，复旦大学附属肿瘤医院的 柳素玲 教授和 邵志敏 教授、中科院动物所的 陈策实 教授等团队合作，在 Cancer Research 杂志上发表了题为“ IL1R2 blockade alleviates immunosuppression and potentiates anti-PD-1 efficacy in triple-negative breast cancer ”的研究论文。作者发现， 巨噬细胞和乳腺癌细胞中的 IL1R2 通过上调 PD-L1 表达来协调免疫抑制肿瘤微环境，并且可以靶向增强抗 PD-1 在三阴性乳腺癌模型中的疗效。研究结果提示， 阻断 IL1R2 可能是一种增强 TNBC 免疫检查点阻断疗效，有望联合 anti-PD1 以改善患者的预后。

在本研究中 ，研究人员利用体内和体外模型（ ( 图1A，下图所示流程 ) ，观察到 IL1R2 阻断可强烈减弱巨噬细胞募集和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的极化，并可有效抑制 BTIC 的自我更新。此外，IL1R2 阻断还可缓解 CD8+ T 细胞衰竭，从而降低 TNBC 小鼠模型的肿瘤负荷并延长小鼠的生存期。

图1A. 研究流程图

图6A-C. anti-IL1R2+anti-PD1 的联合治疗效果

机制上，作者证明了TAM 来源的 IL- 1β 激活 IL1R2，通过与转录因子 YY1 相互作用，诱导 YY1 泛素化和蛋白酶体降解，在 TAM 和 TNBC 细胞中增加 PD-L1 的表达。 YY1 的缺失减轻了 c-Fos 的转录抑制，而 c-Fos 是 PD-L1 的转录激活因子。 IL1R2 中和抗体和抗 PD-1 抗体联合治疗，可增强 anti-PD1 单抗的抗肿瘤疗效，并减少 TAMs、BTICs 和 耗竭型 CD8+ T 细胞的比例。

图5. 阻断 IL1R2 抑制 BITC 及逆转免疫抑制微环境的机制

总之 ，阻断 IL1R2 同时抑制 TAM 和 BTIC 的富集。IL1R2 阻断调制的 TAM 进一步降低了乳腺肿瘤细胞的增殖和干性，减轻了 CD8+ T 细胞衰竭。在机制上，IL1R2 通过c-Fos-PD-L1 信号通路触发 TAM 和肿瘤细胞的免疫抑制表型。这是通过 IL1R2 诱导的 YY1 泛素化和蛋白酶体降解实现的，并减轻了 YY1 对 PD-L1 相关转录激活因子 c-Fos 的转录抑制。最值得注意的是，IL1R2 中和抗体联合 ICB 的临床前疗效，有望为进一步改善 TNBC 患者的临床预后提供新的治疗选择。

2.Jie Xia, et al. IL1R2 blockade alleviates immunosuppression and potentiates anti-PD-1 efficacy in triple-negative breast cancer. Cancer Res (2024), doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3429